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[46]-,,,.(本文编辑:赖荣陶)
CartinCebaRHalankMGhofraniHAetalRiociguat
非选择性β受体阻滞剂在代偿性肝硬化患者中的新应用
夏睿琦曾晓清陈世耀
【摘要】肝硬化是所有慢性肝病的终末期阶段,延缓代偿性肝硬化向失代偿发展是肝硬化患者治疗的首要目标。失
代偿性肝硬化的最主要表现是门静脉高压相关的并发症,非选择性β受体阻滞剂是治疗门静脉高压症的主要药物。然而,
目前临床对其在代偿性肝硬化中的作用仍存在争议。本文对非选择性β受体阻滞剂在肝硬化门静脉高压中的临床研究进
行评价,以帮助临床医生适时采取药物干预,选择合适的对象,改善肝硬化患者的生活质量和预后。
【关键词】肝硬化;门静脉高压症;非选择性β受体阻滞剂
肝硬化的自然病程起初是无症状阶段,为代偿性肝硬化;降低代偿性肝硬化患者的门静脉压力,预防、腹水及
VH
随后是门静脉压力升高、肝功能障碍,随之出现腹水、食管胃静肝肾综合征等并发症的发生、发展是延缓失代偿的重要举措。
脉曲张破裂出血()、肝性脑病等并发症,称为失代偿性肝硬根据肝静脉压力梯度()可将肝硬化分为轻度门静
VHHVPGPH
化[1]。代偿性肝硬化患者的中位生存期可超过12年,而一旦脉高压(5<<10)和临床显著的门静脉
mmHgHVPGmmHg
失代偿发生,中位生存期降至不到2年。门静脉高压症()高压(;≥10)两个预后亚期。
PHCSPHHVPGmmHg
是肝硬化患者失代偿和死亡的关键驱动因素[2]。自20世纪80在肝病进程中,最初门静脉压力增加的原因是肝内门脉血
年代初以来,非选择性β受体阻滞剂()成为治疗的流的阻力增加,这归因于肝脏结构的变化,例如进行性纤维化
NSBBsPH
主要方法之一,是目前唯一的一类被推荐用于长期治疗的和肝窦重塑,此时可以通过治疗肝病的病因、使用抗纤维化药
PH
药物[3]。在失代偿期肝硬化患者中的应用比较普遍,目物和抗凝剂,以及改善内皮功能的他汀类药物和血管扩张剂等
NSBBs
的是预防首次出血或者再出血,而对于代偿期肝硬化患者是否来进行药理学靶向治疗[4]。随着肝病的进展,门静脉压力不断
适用、何时使用,以及应用的目的是减缓肝病进程还是预防静升高,进入阶段,门体侧支开始形成,最重要的是食管胃
CSPH
脉曲张的形成,仍存在争议。底静脉曲张丛,由于内脏小动脉血管扩张导致流入门静脉系统
一、肝硬化门静脉高压症的临床分期与治疗的血流量增加,即使广泛的门体侧支将大部分门脉血流转移到
作者单位:200032上海复旦大学附属中山医院消化科
通信作者:陈世耀,:.@-..
Emailchenshiyaozshospitalshcn
,.2022,.27,.2
·142·ChineseHepatologyFebVolNo
全身循环,门静脉高压仍存在并不断恶化[4]。通过非选来预防静脉曲张的形成[3-4]。
NSBBs
择性β受体拮抗作用减少了心输出量和内脏血流量,从而减少除食管胃静脉曲张外,门静脉高压的其他并发症(如腹水、
门静脉流入量以降低门静脉压力,因此,理论上它们只对肝性脑病等)也需要在治疗中充分考虑。一项前瞻性队列研究
患者有效[5]。与普萘洛尔和纳多洛尔等传统的随访了213例不伴静脉曲张的患者,
CSPHNSBBsCSPH
相比,卡维地洛是一种具有额外抗α1受体活性的,阻断个月的随访期中,46例(%)发生腹水,6例(3%)发生
NSBBs
α1受体可以扩张血管,降低肝内血管和侧支循环阻力,更好地,还有17例(8%)发生肝性脑病[9]。因此,腹水而不是
VHVH
降低门静脉压力[6]。在荟萃分析中,与普萘洛尔相比,使用卡可能才是此期患者最常见的失代偿事件。多项研究表明,在使
维地洛的患者达到目标血流动力学应答的比例更高(,用预防首次出血的患者中,获得应答的患者与
NSBBsHVPG
95%~)[7]。无应答患者相比,感染发生率[10]、临床失代偿发生率[11]和死亡
[-]
二、非选择性β受体阻滞剂的临床疗效率1112都较低。提示在预防其他并发症中的重要
NSBBsPH
通过对近年来关于治疗门静脉高压症的国内外指作用,的有益作用并不限于其降低门静脉压力的作用。
NSBBsNSBBs
南与专家共识的总结(表1),可以看出目前主要推荐用研究表明,治疗除了对血流动力学作用外,还对全身炎
NSBBsNSBBs
于伴有中、重度静脉曲张患者的首次出血和再出血预防。一项症状态有影响,一项纳入了307例患者的回顾性队列研
CSPH
探讨对肝硬化患者疗效的荟萃分析,共纳入6项随机究显示[13],治疗可改善患者的全身炎症反应,91例
NSBBsNSBBs
对照研究,显示对无静脉曲张的患者,大静脉曲张发生率和首(%)患者达到相关的全身炎症减少(即白细胞减少
NSBB
次出血发生率在组和安慰剂组之间相似;组的达到15%),这一反应是失代偿患者进一步失代偿和整个患者
NSBBsNSBBs
不良事件发生率,包括低血压、心动过缓、呼吸困难、哮喘和心队列的肝脏相关死亡率的独立保护因素。因此,对于代偿期
衰等,明显高于安慰剂组(P=)[8]。因此,目前各项指南患者,应用治疗的疗效评价应是防止任何失代
CSPHNSBBs
均不推荐用于轻度或不伴静脉曲张的患者偿事件,而不仅是防止静脉曲张破裂出血。
NSBBsPHCSPH
表1国内外指南关于非选择性β受体阻滞剂治疗门静脉高压的推荐意见
指南(年度)推荐意见证据水平与推荐强度
中华医学会专家
轻度门静脉高压症代偿期肝硬化患者不推荐使用。\
共识[14](2019)NSBBs
欧洲肝病协会
轻度静脉曲张伴红色征或-级患者出血风险增加,应用预防首次出血。\
指南[15](2018)ChildPughCNSBBs
推荐使用或内镜下套扎治疗预防中、重度静脉曲张的首次出血,不推荐联合内镜下
NSBBsNSBBs\
套扎治疗。
对于进行性低血压患者,或出现出血、脓毒症、自发性细菌性腹膜炎、急性肾损伤等急性并发症的患
(;1)†
者,应停止。好转后,可尝试恢复。III
NSBBsNSBBs
难治性腹水情况下,应避免高剂量(普萘洛尔>80/);目前不推荐使用卡维地洛。(-2;1)†
NSBBsmgdII
应作为门静脉高压性胃病慢性出血的一线治疗药物。(;1)†
NSBBsI
专家
BavenoVI一旦具有用药治疗指征,是否具备测量的可能性并不会影响的使用。(1,)‡
共识[3](2015)HVPGNSBBsaA
长期应用治疗后,值较基线值下降≥10%或降至≤12,认为一级预防有效。(1,)‡
NSBBsHVPGmmHgbA
不推荐用于预防静脉曲张的形成。(1,)‡
NSBBsbA
轻度静脉曲张但无高危指征时,可预防出血。需进一步验证的优势。(1,)‡
NSBBsNSBBsbA
在预防重度2型胃静脉曲张或型孤立的胃静脉曲张的首次出血方面,组织胶注射优于。(1,)‡
lNSBBsbA
联合和内镜套扎治疗作为预防静脉曲张再出血的一线治疗方案。(1,)‡
NSBBsaA
应作为预防门静脉高压性胃病再出血的一线治疗药物。(1,)‡
NSBBsbA
传统的(普萘洛尔、纳多洛尔)和卡维地洛是有效的一线治疗药物。在降低方面,卡维
NSBBsHVPG(1,)‡
地洛优于传统的。aA
NSBBs
†证据水平:=随机对照试验、-1=非随机对照试验、-2=队列和病例对照研究、=专家意见、描述性研究;推荐等级:1=强、2=弱。
IIIIIIII
‡根据牛津系统标注,证据水平:从1=最高到5=最低;建议等级:从=最强到=最弱。
AD
肝脏2022年2月第27卷第2期·143·
三、非选择性β受体阻滞剂的治疗点前移
试验是将的适应证扩大到早期肝硬化患
TimololNSBBs
者的最早尝试,等在213例肝硬化不伴食管胃静脉
Groszmann
曲张的患者中开展了这项随机对照试验,结果表明在
NSBBs
预防静脉曲张发展方面无效,甚至对无静脉曲张的患者产生不
良影响。同时这项研究发现以=10作为阈值,
HVPGmmHg
超过此阈值的患者发生静脉曲张和进一步失代偿的比例更
高[16]。近年发表的研究是一项关注预防
PREDESCINSBBs
肝硬化门静脉高压患者失代偿发展的多中心随机对照试验,结
果显示在201例伴或不伴静脉曲张的患者中,组
CSPHNSBBs
失代偿或死亡的发生率低于安慰剂组(P=),其中最主要
就是降低了腹水的发生率(P=)。这项研究中超过50%
的患者只有轻度静脉曲张,超过40%的患者无静脉曲张,这为:临床显著的门静脉高压症;:内镜下套扎治疗;:
CSPHEVLNSBBs
的重新定位奠定了基础,将其应用范围扩大到了更多的非选择性β-受体阻滞剂;:肝脏硬度;:血小板计数。
NSBBsLSPLT
代偿性肝硬化患者[17]。图1代偿性肝硬化管理的新范式
需要注意的是,研究中使用的选择(普
PREDESCINSBBs四、总结
萘洛尔或卡维地洛)是基于测量时静脉注射普萘洛尔
HVPG非选择性β受体阻滞剂是基于门静脉高压症病理生理机
后的反应。这在临床实践中更加不切实际,因为是一
HVPG制的治疗方法,不仅可以预防静脉曲张破裂出血,还具有减少
项侵入性、具有放射性的操作[18]。是目前监测
HVPGNSBBs细菌易位、影响全身炎症标志物等作用,可以预防肝硬化的其
的慢性血液动力学效应的唯一有效方法,因其尚不普及,临床
他并发症,其应用范围应当更为广阔。门静脉压力的不断升高
医生也会使用脉率来监测的反应,以降低25%或最小
NSBBs是失代偿最关键的驱动因素,基于肝静脉压力梯度将代偿性肝
每分钟55次脉率作为调整标准。然而,一项使用卡维地洛进
硬化患者划分为不同危险类别,针对代偿期患者适时应
行初级预防的随机对照临床试验发现,脉率的变化并不是CSPH
用非选择性β受体阻滞剂治疗,有可能预防所有与门静脉高压
对反应的合适替代参数[19]。门静脉压力的无创
HVPGNSBBs相关的失代偿事件,而不只是静脉曲张破裂出血,给肝硬化患
检测已经取得了重大发展,包括瞬时弹性成像技术()检测肝
TE者更大获益。
脏硬度()和脾脏硬度()、血清生物标志物和放射学评分
LSSS
等[20]。研究提供了一个基于和血小板计数参考文献
AnticipateLS
()来预测的模型,提出>25或<150×
PLTCSPHLSkPaPLT[1]-,.-
109/对有非常高的阳性预测价值[21]。最近的另一项GarciaTsaoGAbraldesJGNonselectivebetablockersin
:
LCSPHcompensatedcirrhosisPreventingvaricealhemorrhageor
?,2021,161:770-
kPa[22]kPareventingdecompensationGastroenterology
≥12患者的分界点。这些技术的发展将更有p
HVPGmmHg773.
利于临床早期识别患者,无创识别患者并启动早[2],,,.
CSPHCSPHAbraldesJGTrebickaJChalasaniNetalPrioritizationof
期治疗将成为代偿性肝硬化管理的新范式[1](图1)。
NSBBsTherapeuticTargetsandTrialDesigninCirrhoticPortal
另一个值得思考的问题是,大约15%的患者可能有绝对或.,2019,69:1287-1299.
HypertensionHepatology
相对的治疗禁忌证,另有15%的患者因为常见的不良[3],.
NSBBsdeFranchisRBavenoVIFExpandingconsensusinportal
(、)[4],::
反应如疲劳虚弱和呼吸急促需要减少剂量或停药对此hypertensionReportoftheBavenoVIConsensusWorkshop
.
类患者是否有其他的药物治疗选择?有研究表明,他汀类药物StratifyingriskandindividualizingcareforportalhypertensionJ
,2015,63:743-752.
具有改善内皮功能障碍、降低肝内血管阻力、抗氧化、抗纤维化Hepatol
[23][4]-,,,.
等多效作用。在一项荟萃分析研究中,对5项队列研究、共GarciaTsaoGAbraldesJGBerzigottiAetalPortal
:,,
112962例慢性肝病患者数据的分析显示,他汀类药物的使用hypertensivebleedingincirrhosisRiskstratificationdiagnosis
:2016
可使慢性肝病患者发生肝硬化或纤维化进展的风险降低58%,andmanagementpracticeguidancebytheAmerican
.,2017,65:
可使肝硬化患者静脉曲张破裂出血或门静脉高压进展的风险AssociationforthestudyofliverdiseasesHepatology
310-335.
降低27%[24]。他汀类药物已在肝硬化患者尤其是早期肝硬化
[5],,-.
患者中展现了良好的应用前景,但其能否成为长期治疗的MagazMBaigesAHernandezGeaVPrecisionmedicinein
PH:?,2020,72:774-
,varicealbleedingArewethereyetJHepatol
新一代药物还需要在更大的具有临床终点的患者群体中进行784.
更多的研究。[6],.
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-:
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非酒精性脂肪性肝病的病理改变及相关分子机制
高静雯刘晓琳朱锦舟许春芳
【摘要】非酒精性脂肪性肝病()是一种以脂肪堆积为特征的慢性肝病,其组织学表现存在一定异质性。
NAFLD
的病理表现包括肝细胞脂肪变性、肝细胞气球样变、炎症和纤维化、肝硬化。近年来随着分子生物学、遗传学和免
NAFLD
疫学多学科技术发展,研究人员从分子水平对不同病理过程进行了探索,不断为临床医生和科研人员提供更好的
NAFLD
诊断评估方法、发病机制、形态学特征和疾病进展的预测标志物。
【关键词】非酒精性脂肪性肝病;分子机制;肝细胞脂肪变性;肝细胞气球样变;炎症;纤维化
基金项目:国家自然科学基金(81900508,82000540);江苏省自然科学基金(20190172);苏州市科教兴卫项目(2019001)
BKKJXW
作者单位:215008江苏苏州大学附属第一医院消化科
通信作者:许春芳,:******@163.
Emailxcfcom