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1556202254410 HebeiMedicalJournal,2022,
.1002-
:··
食管癌致病因素及对预后影响的研究进展
许若煊李冬斌张旭张合林
【摘要】食管癌是一种在我国较为高发且预后较差的疾病,目前认为食管癌的发生是多种因素共同作用的结
果。近年来食管癌致病因素的相关机制及其对预后的影响逐渐被阐明。本文就食管癌致病因素及其对预后的影响
作一概述,以期加深对食管癌致病因素的认识。
【关键词】食管癌;致病因素;病因学研究;预后
【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】()
A 1002-7386202210-1556-06
ResearchProgressonpathogenicfactorsandprognosisofesophagealcancerXURuoxuan∗,LIDongbin,ZHANGXu∗,
etal.∗DepartmentofThoracicSurgery,TheSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Hebei,Shijiazhuang,China
050000
【Abstract】
,
,
esophagealcancerandtheireffectsontheprognosisofpatientssoastodeepentheunderstandingfortheetiologicalfactors.
【Keywords】;;;
esophagealcanceretiologicalfactorsetiologicalresearchprognosis
食管癌是一种世界范围内较为常见的恶性肿瘤预后的影响尚无定论河北医科大学第四医院利用抑
,。
全球癌症统计报告指出年全球新发食癌基因二次打击学说对例具有阳性家族史和
《2020》,20204761
管癌例占新发恶性肿瘤的食管癌相例阴性家族史食管鳞癌的患者发病和预后做了比
604100,%,226
关死亡病例高达余例占全部死亡病例的较得出具有遗传易感性的患者其发病年龄更早并且
544076,,,
[1]食管癌患者预后较差尤其是晚期患者预后更差这一结论[5]但李秀敏等[6]通过对太行山
%。,,5。
年生存率[2]病因学治疗是食管癌治疗的重区例食管癌患者进行预后分析发现食管癌家族
>20%。742,
要组成部分本文即对食管癌的致病因素及其对食管史阳性的患者相较于阴性患者生存期更长
。。
癌预后的影响作一综述加深和提高对食管癌的认识吸烟对食管癌的影响
,2
以期从病因学角度减少食管癌的发生并改善食管癌患我国吸烟人群众多吸烟作为类致癌物是公认
,Ⅰ
者的预后延长食管癌患者的生存的食管癌致病因素[7]烟草中的致癌物包括芳香***
,。
遗传易感性对食管癌的影响。、
1 亚硝***多环芳烃醛和酚等以上物质均可通过食管
我国食管癌具有显著的区域分布差异和家族聚居、、,
表面影响食管癌的发生发展[8]吸烟除直接影响食
倾向的流行病学特点[3]这可能是由于同地区及家。
。管癌发生外还可通过其他途径影响食管癌的发生发
族具有类似或相同的遗传背景所致表明遗传易感性,
,展如一项关于日本男性胃食管反流病的调查显示
可能在食管癌发病中具有一定作用但这一流行病学。,
。年吸烟数量包的人群其发生胃食管反流的比例
特点也可能是地区或家族具有相同的饮食****惯或暴露>20
高于非吸烟人群[9]
于同一致病因素所致有研究显示同卵双胞胎均罹(OR=,95%CI=~)。
。,即吸烟可以通过影响其他疾病从而促进食管癌的发
患食管癌的病例组仅占所有双胞胎单或双罹患食
()生吸烟对食管癌致病作用的分子机制尚不完全清
管癌病例组的这提示遗传易感性并非导致食管。
20%,楚目前普遍认为基因的突变在食管癌的发生发
癌发病的惟一因素[4]此外也有食管癌高发区患者,P53
。,展及预后中具有重要的作用有研究显示吸烟剂量
迁离高发区后其后代食管癌发病率下降的现象这也。,
,,与暴露持续时间与食管鳞癌患者的突变具有正相
说明环境因素相较于遗传因素对食管癌的发病可能起P53
关的关系[10]另有研究表明吸烟还可能通过谷胱甘
了更为重要的的作用目前遗传易感性对食管癌患者。
。肽转移酶细胞色素酶系及肾上腺素能受
、P450、COX
作者单位石家庄市河北医科大学第二医院胸外科许体等途径导致食管癌的发生[11]此外还有研究者指
:050000 ,(。,
若煊张旭张合林胃肠和腹壁疝外科李冬斌出吸烟可以与硒蛋白相关基因发生相互作用而导致食
、、),()
通讯作者张合林管癌的发生[12]
: E-mail:*************@。
河北医药年月第卷第期
202254410 HebeiMedicalJournal,2022,
吸烟对食管癌患者预后影响的文献较多但许多饮酒不仅导致食管癌的发生其对食管癌的预后
, ,
学者得出截然相反的结论一篇来自等[13]的包含也有重要影响我们在朱建飞等[24]研究中观察到
,Yao。,
位患者的病例对照研究显示并没有证据显示吸分期越晚其饮酒比例约高且饮酒是食管癌患
136,TNM,,
烟是食管癌预后的危险因素吸烟不吸者无病生存期的独立影响因素此外该研究还通过
(HR=。,
烟P而另一篇来自单因素分析得出饮酒是食管癌患者总生存期的影响因
,95%CI=~,=)。
例放疗后食管鳞癌患者的预后分析显示吸烟素其中不饮酒患者的总生存期较饮酒患者长
3522,,
是食管鳞癌患者不良预后的独立影响因素个月个月个月等[14]共计纳入
(HR=();Lin
P[14]此外例接受手术或放疗患者的病例对照研究中显示
,95%CI=~,=)。,Zou3522,
等[15]也通过对例食管癌患者的预后进行多因素饮酒是食管鳞癌不良预后的独立影响因素
479(HR=
分析结果显示吸烟是食管癌不良预后的独立影响因P此外贺宇彤
,,95%CI=~,=);,
素并且吸烟的食管鳞癌患者的预后不随戒烟而得到等[25]年一项大样本多中心研究显示饮酒食管
,2021,
改善吸烟可以通过多种机制影响肿瘤患者的预后在癌患者的中位生存时间为个月较非饮酒者更短
;,27,。
结直肠癌患者中亦有类似的结论来源于美国中北部有研究指出乙醇脱氢酶可能在饮酒对食管癌患者预后
,
肿瘤治疗组的临床期试验研究人员指出对影响的机制中具有一定作用[26]
N0147Ⅲ,。
于基因野生型结肠癌患者同不吸烟人群相微生物及相关疾病对食管癌的影响
BRAF,4
比经常吸烟患者的明显较短[16]也许在食管癌微生物是近年来被大家熟知的食管癌致病因素
,DFS, 。
患者中也有类似基因的中间通路且吸烟作为肿瘤的正常食管并非无菌器官其正常菌属是由以链球菌为
,,
不良预后因素在晚期肺癌膀胱癌等恶性肿瘤中也被主的且包含普氏菌属奈瑟菌属等多种菌属构成[27]
、、。
观察到烟草可能通过促进上皮转换诱导分泌干细除细菌外在食管中人乳头瘤病毒单纯疱疹病毒巨
。、,,、、
胞因子及上调增加肿瘤细胞的侵袭及转移能力细胞病毒病毒等也相继被检出[28]食管菌群失
IL-1β、EB。
进而影响预后此外与食管癌患者的吸烟状态调可能在食管癌的发生发展中发挥一定作用已有研
。,P53。
呈正相关吸烟可能导致遗传性状的改变从而调节大究表明链球菌占比降至与糜烂性食管炎及食管
,,,30%
量基因的异常表达尤其是编码与增殖侵袭及迁移的上皮腺细胞化生有关[29]除食管正常菌群外以牙龈
,、。,
相关分子基因即吸烟患者其肿瘤恶性程度可能更高卟啉单胞菌为代表的口腔微生物对食管癌的致病作用
,
并从而导致更差的预后有学者指出烟草可能通过引起了广大学者的注意[30]常于胃部定居的幽门螺
。,。
促进上皮转换[17]诱导分泌干细胞因子[18]及上调杆菌也与食管癌的发生具有一定相关性
、IL-(),
[19]增加肿瘤细胞的侵袭及转移能力进而影响预后但其是否对食管癌尤其是食管腺癌的发生具有促进作
1β。
还有研究显示吸烟可能导致遗传性状的改变从而调用仍有一定争议部分学者的研究指出是食
,,。
节大量基因的异常表达尤其是编码与增殖侵袭及迁管癌发生的保护性因素这可能是因为胃酸分泌减少
,、,
移的相关分子基因即吸烟患者其肿瘤恶性程度可能导致食管下段胃酸相关性损伤减少所致[31]另有部
,。
更高并从而导致更差的预后[20]分学者认为可以通过胃食管反流导致食管癌
。
饮酒对食管癌的影响的发生[32]除细菌外病毒也是食管癌发生发展的重
3 。,
已有大量研究文献表明饮酒对食管癌具有重要的要因素有荟萃分析显示人乳头瘤病毒可以促进食
。,
致病作用[21]就饮酒与食管癌发病部位而言胸下段管癌的发生[33]此外人疱疹病毒及多瘤病毒与食管
。,。,
食管癌中饮酒者比例最高高于胸中段及胸上段中饮癌发生的可能相关性在一些文献中也用提及[34,35]
,。
酒者比例酒精的代谢产物乙醛作为类致癌物对食管微生物对食管癌患者预后亦具有一定影响
。Ⅰ, ,
食管癌的发生具有直接作用乙醇代谢相关酶系如位如等[36]通过对篇文献进行荟萃分析确定人乳
。Guo12
于号染色体的乙醇脱氢酶活性降低这导致乙醇代头瘤病毒是食管癌预后的不良因素一项年的
12,。2021
谢产物降解缓慢并在体内蓄积导致毒性反应也是饮酒包含位食管鳞癌患者的研究通过绘制
40Kaplan-Meier
导致食管癌发生的机制此外乙醇导致的活性氧组生存曲线及行多因素分析确定高丰度的梭杆菌
。,COX
增加也是食管癌发生的重要机制之一[22]乙醇不仅可能与食管鳞癌的不良预后相关[37]但就微生物对
,。。
直接影响食管癌的发生其与吸烟叶酸缺乏及口腔微预后影响具体机制及调节通路较为复杂尚不十分清
,、,
生物对食管癌的发病也有协同作用共同促进食管癌楚一项年的研究指出核梭菌可以通过调节内
,。2021,
的发生和进展[23]源性微管相关蛋白轻链和自噬相关蛋白
。13(LC3)
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的表达以及影响自噬小体的形成从而诱导但却是食管腺癌发生的危险因素[51]饮食因素对食
(ATG7),,。
食管癌细胞对***尿嘧啶及多西紫杉醇等一线化疗管癌的预后亦具有一定影响如杨召等[52]通过对包含
5-,
药物产生耐药[38]介导食管癌细胞的耐药也许也是正常受试者的前瞻性研究发现新鲜水果的摄入
。,29479
微生物影响食管癌预后的机制之一可以显著降低食管癌患者的死亡风险且呈一定的计
。,
微量元素对食管癌的影响量效应关系即摄入频率增加则死亡风险进一步降低
5 ,
有研究显示微量元素在在人体生命活动中扮演并且指出经常食用水果可能是通过摄入微量元素及抗
,
重要的角色人体内各种微量元素的失调缺乏或过剩氧化物增加从而降低食管癌患者的死亡风险陆建邦
,、。
均有可能导致食管癌的发生[39]等[39]通过对同等[53]一项研究也指出随着膳食结构的改变林州地
。Xie,,
一个体的食管癌肿瘤组织和非瘤组织的种微量元区食管癌的发病率及病死率均有所降低
22。
素进行定量分析发现种元素锰硒铜钛镁胃食管反流及食管对食管癌的影响
,10(、、、、、7 Barrett
铁钴锌锶钙在肿瘤组织和非肿瘤组织中的元素胃食管反流病是指胃内容物反流至食管咽喉甚
、、、、) 、
浓度差异显著P其中锰硒铜和钛四种元至肺并从而引起的一系列症状又称为胃食管气道反
(<),、、,
素在肿瘤组织中升高明显[40]此外锌硒等元素在流综合征其临床症状较为多样并以消化系统症状较
。,、。
食管癌组织中含量的变化也其他文献中多有提为典型主要包括反酸胃灼热胸痛及吞咽困难等
,、、。
及[41,42]此外值得注意的是全球食管癌发病具有显胃食管反流病因食管下段括约肌松弛的影响其引起的
。,
著的地域性如位于亚洲食管带上的林州市是全球食管病变多位于下段除可能并发食管炎食管狭窄出
,“”,、
较为严重的食管癌高发区一项对林州地下水的元素血外其还与食管腺上皮化生及食管腺癌的发生具有
,,
测定研究显示林州地下水中致癌微量元素检出较高重要作用长期持续的反流可以造成食管黏膜的损
,,。
而癌症相关保护性元素如钼和硒则未检出[43]这也伤从而导致慢性食管炎甚至进展为食管即
,。,Barrett(
说明食管癌的区域发病特征也许与生活环境的中的微为一定条件下食管鳞状上皮被腺状上皮所替代一
)。
量元素含量有关多项研究指出微量元素与食管癌患般认为的胃食管反流患者会在岁后检
。,5%~10%55
者得到预后有相关性如一项前瞻性研究指出血清硒出食管胃食管反流及食管是西方发
,Barrett。Barrett
与食管鳞癌的死亡显著负相关达国家近年来食管癌主要病理类型由鳞癌转变为腺癌
(RR:;95%CI:
[44]年的一项研究显示锌缺乏会上的重要原因年一项美国的报告指出从低度不
,)。2017。2017,
调致癌的和的表达并下调典型增生到高度不典型增生的转化率约为从
miR-21,miR-31miR-223,%,
抑癌基因基因的表达从而促进食管癌的发生高度不典型增生进展为食管腺癌的概率为
miR-37510%~
与进展[45]此外年的一项相关的研究也从非异型增生食管到食管腺癌的进展率
,2020miR-2340%,Barrett
得出类似的结论[46]这也为食管癌的治疗尤其是微为每年[54]目前食管已是较
。%~%。,Barrett
量元素缺乏或异常的地区食管癌患者的治疗提供了一为公认的食管癌癌前病变已有的研究指出胃食管反
。
种新的思路流引起食管可能是长期慢性的黏膜损伤所致
。Barrett,
饮食****惯对食管癌的影响其中损伤在其中可能扮演重要角色食
6 DNA。Barrett
不良饮食****惯亦可以导致食管癌的发生发展多管进展为食管癌的具体机制暂不十分明确现有的研
。,
项研究显示进食烫食饮食不规律及进食过快是诱发究倾向于胃酸环境因子及分子生物学异常协同促进
,、、
食管癌的重要原因[47]除进食****惯的原因外一些食了食管病程的改变及进展如年发表的
。,Barrett。2020
物性因素诸如营养缺乏高脂食物腌制蔬菜及发霉一项研究显示胃酸和胆汁可能协同影响重组人肿瘤
,、、,
食品尤其是其中的亚硝***对食管癌的发生具有重要作坏死因子相关的凋亡诱导配体
(TNF-relatedapoptosis-
用[48]与之相反进食水果和蔬菜可能是食管癌发病的下游凋亡相关因子上调肿
;,inducingligand,TRAIL),
的保护性因[49]此外饮食相关的变化也可能是瘤坏死因子受体相关死亡结构域蛋白而非相关
。,BMIFAS
食管癌发生的危险因素李川等[50]纳入例食管癌死亡蛋白从而使介导的细胞凋亡转变为细胞
,400TRAIL
患者的一项病例对照研究显示2的增殖从而促进食管向食管腺癌方向进展[55]
,BMI<,Barrett。
人群食管癌发病率明显增高这显示体重过低可能是有研究者发现在正常黏膜食管及食管腺
,,P53、Barrett
食管癌的危险因素但这不能除外是由于食管癌患者癌的黏膜中表达依次升高说明也许在食
,,P53Barrett
本身进食差而导致体重较低所致就而言另一管向食管癌进展中发挥一定作用[56]此外还有研究
。BMI,。,
研究显示增高是食管癌鳞癌发生的保护性因素者发现骨蛋白及家族可能对食管向食管
BMI,WNTBarrett
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腺癌进展有一定作用[57]肠型上皮即包含杯状细胞进展[64]还有学者证实雌激素相关受体阳性表
。;ERα
上皮类型的食管进展为食管腺癌的风险更高达或阴性表达是食管鳞癌预后较差的独立影响
Barrett。ERβ
就食管对食管癌患者的预后作用而言尚无明因素[65]相关通路及机制的研究或许提供了以性激
Barrett,。
确结论糖皮质素受体及和糖皮质***激酶是抑制炎素为中心靶点的抑制食管癌发生及改善食管癌预后的
,-1
性反应的重要因子而食管腺癌作为一种炎症相关的治疗的一种方向
,。
肿瘤有研究者通过多因素分析发现邻近食管随着对食管癌相关研究的进展对食管癌的认识
,COX, ,
腺癌的食管组织中的糖皮质激素受体状态是有了一定加深但食管癌的病因学及机制尤其是其对
Barrett,
一个独立的预后因素这也可能是食管影响食预后的影响目前尚不十分清楚本文初步总结归纳
,Barrett,。
管腺癌预后的机制之一[58]了食管癌致病因素及其对食管癌预后的影响我国是
。。
性别对食管癌的影响食管癌高发国家近一半全球食管癌新发病例位于我
8 ,
食管癌发病同其他恶性肿瘤一样具有较为明显国随着近年来多种诊治技术包含手术治疗放化疗
,。、、
的性别差异一般男性高于女性男女性发病比例为靶向治疗及免疫治疗在内的多学科肿瘤综合治疗以及
,,
全球癌症统计报告显示全近年来新技术及新药物的应用食管癌预后较前有所
∶1~∶1。2020,2020,
球男性食管癌患者估计新发死亡病例数为改善但年观察生存率仅为[45]仍然较低
246840,%,。
例女性食管癌患者估计新发病例死亡数为针对食管癌病因的治疗是食管癌综合治疗的一部分
,169763,
例男性死亡率是女性的倍[1]食管癌发病的性充分认识食管癌致病因素及其机制和其对食管癌患者
,2~3。
别差异在其他多种恶性肿瘤中也被观察到如男性发预后的影响对于减少致病因素的暴露减少食管癌发
,,,、
病率高于女性的还有肝癌膀胱癌肺癌等恶性肿瘤生及改善食管癌预后具有重要价值但值得注意的
、、。。
而女性发病率高于男性的则有甲状腺癌这种原因可是食管癌是一种多种因素导致的全身性复杂疾病目
。,,
能是性激素性激素相关受体及生活工作方式差异造前已有的研究大多针对食管癌的某一致病因素进行探
、
成美国的一项流行病学调查表明男女性的食管腺讨极少对多种致病因素的协同作用进行研究这可能
。,、,,
癌发病的比例相差近倍这提示雌激素可能在食管导致对食管癌发生机制的认识不充分本文对食管癌
10,。
腺癌发病中起了一定的保护作用王建坡等[59]的一致病因素及其对预后的影响进行探讨和总结以期对
。,
项通过对例食管鳞癌患者家族史性别及年龄食管癌的预防筛查及治疗提供一定的参考
42082、、。
等因素进行分析提示雌孕激素可能是发病的保护因参考文献
,
素而睾丸相关激素可能是食管癌致病的危险因素1 SungH,FerlayJ,SiegelRL,:
,。
还有研究者发现食管癌细胞中存在雌激素受体的表GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36
,2021,71:209-249.
达雌激素受体的两种亚型和在食管癌的
,ERαERβ2 WeiPF,HuangH,ChenMX,
发生中分别发挥不同的作用[60]汤萨等[61]的研究显prognosisofmetastasisofesophagealcancerafterradiotherapybinedwith
。
示女性食管癌患者在岁后食管癌发病率明显上chemotherapyandriskfactorsofthetransferoccurringwithin3years.
ChinaMedicine,2020,15:898-902.
,50王媛韩小友丁悌等食管癌患者血缘亲属及不同性别食管癌患
升并指出这可能与女性绝经有关此外年的3 ,,,.
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,。,2020.,2010,30:409-412.
一项研究发现染色体上有个变异仅在男性王立东樊慧焦新英等河南食管癌高发区对单卵双胞胎疾病
,4 ,,,.95
个体中与食管和食管腺癌发病的风险有统计谱和例食管癌患者家族史调查中华肿瘤防治杂志
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学意义[62]温登瑰张立玮温小多等家族史阳性与阴性食管癌之间发生年
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李秀敏赵志敏张渊智等食管癌高发区食管癌患者遗传易感性
例食管癌患者的研究显示性别是局部食管癌6 ,,,.
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和弥漫食管癌的预后的独立影响因素[63]国内外现刘伯齐姜晶梅陈铮鸣等中国个地区吸烟与食管癌风险研
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十分明确但多数学者认为性激素在其中发挥着重要
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作用有研究证实雌激素受体表达较高的患者因淋9 WatanabeY,FujiwaraY,ShibaM,
,,,consumptionassociatedwithgastro-oesophagealrefluxdiseaseinJapanese
巴结转移较少而临床分期较早从而获得较好的预后
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