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基于菘獾睦谴鲅咨镄畔⒀Х治及差异表达基因筛选钱诗睿陶苏华华中科技大学同济医学院附属协和医院瞿诳心血管外科,武汉路,探讨发病的分子机制。方法芯片数据来源于高通量基因表达珿菘狻Q∪含信息的基因芯片虶包含肾组织基因表达谱,包括正常肾组织和肾组织基因表达谱。利用镅匀砑U⒎治龌蛐酒珿和并筛选,完成的基因本体,患治龊途┒蓟蛴牖蜃榘倏迫琄通路富集分析。用数据库和砑治鯨钜毂泶锘蛑涞墓叵担并对基因之间关系进行可视化分析。使用寮治龅鞍字氏嗷プ饔猛绲墓亓6龋秆」丶麯=峁筛选出肾小球和肾小管共同觯渲錾系骰颍鱿碌骰颉治鼋峁允荆镅Ч—珺方面,共同主要参与病毒防御反应、透扇潘,狪藕磐贰⒉《净珻方面,共同参与的细胞组分包括胶原蛋白三聚物、血小板帕!誓仪弧⑾赴魍饽さ龋环肿庸δ结合、细胞外基质结构成分、生长因子结合相关。分析结果表明,共同与甲型流感病毒感染、麻疹病毒感染、丙型肝炎病毒感染、百日咳杆菌感染、补体和凝血级联、蛋白质消化吸收、金黄色葡萄球菌感染等通路有关。分析发现了蛋白质互作网络图中的个关键:、、、、。结论通过生物信息学方法分析发病相关分子机制、发掘潜在诊断标志物和开发新的治疗靶点提供了理论依据及新的方向。生物信息学分析;赯第卷第诘页华中科技大学学报窖О丽摘要:目的筛选狼疮肾炎琇的差异表达基因珼及其作用通组复制的调控等生物过程;细胞组成,矫妫餐珼饕S胙P“逖苌ひ蜃的生物学过程、细胞组成与分子功能,发现关键,为探索关键词:狼疮肾炎;差异表达基因;基因芯片中图分类号:...一...琎△已阎洹阰,鸦,￡阎鋞趎“￡口丁窠袹琀“。咒鸮鋑￡琒口挖T鷒,’’忆竹,鎛—珼琈,,琁。国家自然科学基金资助项目年琒皉裷噕琔竹“—.〆,—.,.,..—.膗琲甌琜籭,琾琧,籭—“琫甂琺琱琾琧琾,甌篒珿琁,,琧陶丽,女,年生,医学硕士,猰.△通讯作者,,猰簊.,琽瓹—
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系统性红斑狼疮琒且恢致宰陨砻庖咝约膊。衫奂岸嗥官、多组织,大约%的患者会累及肾脏,发展成为狼疮肾炎琇⒉』聘杂,临床表现多样,主要为血尿、蛋白尿、肾功能损伤、急进性。肾功能衰竭等颊咴ず蟛煌管抗炎和免疫抑制疗法有一定的效果,但仍有约%的患者会发展为终末期肾脏病珽,是芴宸⒉÷屎退劳雎的主要危险因素D壳埃捎谌狈Χ苑肿踊频了解,针对奶匾煨园邢蛑瘟频姆⒄够郝2明的发病机制对于促进靶向治疗研究,进一步改善颊咴ず螅档筒∷缆示哂兄匾R庖濉在基因组水平监测的生物学变化是一种很有意义的研究方法。近年来,生物信息学分析已经应用于多种疾病中,可以在极短时间内处理大量的转录组数据并提供相关疾病的有价值信息。分析肾脏组织的基因表达,评估哪些基因对更有意义,有助于寻找有效的生物标志物。此外,功能富集分析研究可加深我们对的理解。因此,本研究通过生物信息学分析来确定与发生发展相关的差异表达基因珼,为进一步探究的致病分子机制提供基础。柿嫌敕椒在美国国立生物技术信息中心琋的高通量基因表达珿菘海痺..。是基于构建的芯片,包括正常肾组织和肾组织基因表达谱。数据预处理通过包..版本略厥菁疓和的原始数据,。读取各自奶秸胱;槐砀瘢菁腅转换为。过滤对应多个的基因并取表达量的平均值;将数据集的肾小球数据和肾小管数据分开,分别用版本兄形皇ū曜蓟韵除非实验误差,使各样本间具有可比性。.柿科拦分别合并鍪菁纳鲂∏数据和肾小管数据,用镅缘膌包..版本信涡U档个数据集因不同实验室、实验批次等原因造成的非实验性误差,使鍪据集的数据具有可比性,并再次用中位数法进行标准化;,..姹进行差异分析,以、=、=。根据蹬判颍直鹑∩系鞯那龌蚝拖碌鞯那个基因作为肾小球数据和肾小管数据的,取肾小球数据和肾小管数据交集后的共同。。,患治龊途┒蓟蛴牖因组百科全书琄通路富集分析。用砑版本蚾...包..姹处理数据。对共同进行功能富集分析,主要富集在生物学过程珺、细胞组成分子功能,个模块中。。对共同进行通路富集分析,。以2钜炀哂型臣蒲б庖濉将的基因名上传到网站海痵猟畂/—研究资料的获取的数据处理篎功能富集分析珻、建立蛋白质互作网络和挑选关键,甀,;.—;·
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蛋白质的三维结构。两节点间的连线代表蛋白质的相互联系,不同颜色代表不同的生物学意义。使用砑械腗插件筛选出图中生物联系最为紧密的子网络。同时使用砑械腃插件对图中每个节点的邻接数进行计算,筛选出得分前的关键。最后,得分前且存在于子网络中的关键捅篒、、、、,即为最终筛选出的与生物学行为密切相关的关键,颜色越红表示得分越高。致娜非胁∫蛏形赐耆ú鳎壳叭衔;因、环境因素刺激绺腥尽⒁┪铩⒆贤庀摺⒁车及表观遗传修饰异常等均与⒉∮泄豙。呈现广泛的临床和免疫学表现,其中是导致患者致残和死亡的最常见原因。的发病机制涉及多种致病途径,包括异常的细胞凋亡、自身抗体产生,免疫复合物沉积和补体激活徊⑶也煌牟±机制可相互作用,最终导致肾脏受损。本文通过对菘庵姓I鲎橹蚅肾组织的基因芯片数据集进行差异分析与富集分析发现,肾小球与肾小管共同主要参与病毒防御反应及狪信号通路等;分析结果表明,共同与甲型流感病毒感染、麻疹病毒感染等通路有关。华中科技大学学报窖О年碌淼期篜网络图;篜网络图中生物联系最为紧密的子网络图;旱梅智墓丶麯籇:前住的关键蛋白互作网建立缤己吞粞」丶麯个关键及其功能表图昏碥冀￡幕·
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病毒感染和自身免疫性疾病的因果联系已经在大量临床研究中得到了验证:在殖<娜死嗖毒仔土鞲胁《尽⒉┒刹〔《尽⒙檎畈《尽⑷傺病毒和风疹病毒腿死嗟鞍字首橹涑鱿至舜罅的肽段重叠,这种序列相似性或许可以解释病毒感染或免疫应答过程中的自身免疫交叉反应6嘞研究证实感染性因素可诱导及促进慕梗氩《靖腥敬嬖谌缦驴赡艿墓亓猍:①以发生在慢性病毒感染期间;②姆⒉】赡苡病毒感染同时发生;③特定的病毒感染可以触发H纾珽—病毒、细小病毒人内源性逆转录病毒参与姆⒉」蹋怀酥外,甲型流感、麻疹、丙肝病毒等也可能与姆病有关。韩国最近的一项研究表明,季节性流感爆发与⒉≈浯嬖谙灾喙匦訹。干扰素琁侵匾5拿庖呦低辰质,可通过调控树突状细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞以及单核巨噬细胞启动免疫反应与放大组织损伤。还ぐ↖琁琁琁∞和,它们在天然免疫和病毒防御中发挥重要作用,亦是⑸头⒄沟暮诵囊蛩亍"蛐虸以为代表,是适应性免疫反应效应机制的关键因子。颊咛迥诒泶锷系鞯南赴卫牒怂,尤其是双链—,是蚅⒉』浦械墓丶镏剩涣外,细胞游离疪是狪最有效的诱导因子,故还な荓⒉』浦械闹匾;方凇3循环免疫细胞外,肾脏固有细胞亦是还さ闹饕来源,如疪免疫复合物诱导足细胞产生簧W凵纤觯珿治龊蚄治鎏崾的结果与既往研究报道相符合,并且进一步加深了我们对发病机制的理解。通过构建缤疾⒔兴惴ǚ治龊蜕秆。最终获得个最重要的:、鯠躀的调控。粲诟扇潘赜盏蓟—,珻猇等口阳研究发现,相比于健康对照组,颊咧行粤O赴庥詹的表达升高,且颊逳碳ね庵苎5ズ讼胞,的能力明显增强。此外,颊哐R褐水平更高,且与治疗前幕疃相关;谋泶锼揭嘤隨患者体内淋巴细胞的减少有关,提示赡懿斡肓馨拖赴牡亡。萚芯糠⑾諷患者的病毒感染率较高,病毒的潜伏膜蛋白琇的表达较高,并且的表达呈正相关,提示病毒的可能通过激活狪途径参与姆⑸头⒄埂使用种萍镣蟹ㄌ婺琓通过猄揪犊刂艻的信号传导可降低疦小鼠血清中抗固逅剑少蛋白尿并改善肾炎;且给予和地塞米松,砗螅琒易感小鼠赴蠭的表达降低。靶向信号传导或许可用于开发新的匾煨灾瘟撇略。还有研究发现,姥鲛烷诱导的狼疮小鼠的表达上调;姥鲛烷诱导的缺陷型狼疮小鼠的血清自身抗体水平下降、肾脏损伤程度减轻且泶锛跎賉。上述研究均提示隠的发病相关。且恢諭等使用酶联免疫吸附测定猯发现,与霾颊摺喙匮9苎—,患者和健康对照者相比,颊外周血中的鞍着ǘ认灾摺J褂妹庖咦织化学方法发现,相比于和霰瓯荆的肾小球和肾小管组织中粜郧蛳灾增多。与未经免疫抑制剂治疗的患者相比,经免疫抑制剂治疗的患者肾组织鞍姿浇系汀人类荌诱导的超家族的成员。虮嗦氲牡鞍拙哂邢赴撕拖赴市问剑中说鞍滓钥帕W捶植加诤四は碌囊烊旧区,可抑制许多虳病毒的初期复制。罱咏募易宄稍笔侨死郙グ被序列相同,因此嗫赡苡隠姆⒉∠关。和受骺兀粲’一还严苷酸合成酶家族成员且均位于号染色体上。和是煌切停腔宥圆《靖染的固有免疫反应中的必需蛋白。易宓鞍的抗病毒活性主要归因于合成琠寡腺苷酸的能力,并激活潜在的贾碌鞍字屎铣墒艿揭制。等研究发现狼疮活动患者中和的表达高于感染患者和正常对照组。狹等的研究显示颊咄周血中和赴罨蜃、、、、⒀Х治黾安钜毂泶锘蛏秆陶·
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,泶锷撸伊秸咧浯嬖谙喙匦浴与对照组比较,颊咄庵苎V械腂细胞异常增生,提示的高表达可能与赴囊斐T錾有关。且恢諭梢员嗦牒谏亓龇只关基因琈。参与病毒感染后干扰素应答调节的过程。等叩发现颊叩募膊』疃杂中的水平呈负相关。等妇对颊哐R褐蠭与炎症介质、自身抗体的相关性进行了评估,发现蛴胙仔越橹拾介素一,一、干扰素诱导蛋白,一白陨砜固的表达密切相关,表明赡芡ü鹘谘字⒎应参与⒉ 4送猓琁硪逋槐涞小鼠可出现狼疮样症状,研究者在这些小鼠血清中检测到抗核抗体和抗固宓谋泶铮痹肾脏组织中观察到免疫球蛋白和补体的沉积;肾脏中包括和趋化因子配体,谀诘难仔韵赴蜃雍趋化因子显著上调,和一蛟谌砥鞴僦表达上调;错义突变的赡芡üせ領—途径触发机体的自身免疫反应引。上述研究表明,赡懿斡隠纳鲈嗨鸷Α是一种干扰素刺激基因,。碳ぃ绕涫荌激,会促进该基因的过度表达。在许多类型的细胞,如内皮细胞和单核细胞中,的表达受到的强烈刺激,并且在炎症环境中抑制细胞增殖。在免疫应答中,的活性对于细胞内病原体感染的自噬体的成熟和细胞对病原体相关分子模式的反应至关重要。基于已知的生物学功能,是否参与的致病过程值得我们进一步探索。都是,属于干扰素诱导的四肽重复蛋白家族。狹等发现,与对照组比较,颊咄庵苎5腎表达显著上升,并与疾病的高度活动性相关。等使用狼疮小鼠模型研究发现谋泶镉痩小鼠肾组织中猘、蚉种足细胞蛋白的表达呈负相关;随着达的增加,痩狼疮小鼠肾组织中足细胞大量丢失;上调谋泶锎俳阆赴鹕耍又豅肾损伤。等比研究发现,与健康对照组比较,赟患者中表达明显升高,且与/藕磐返幕钚猿收喙兀惶崾綢勺魑R恢中碌闹瘟瓢械悖糜谧瓒蟂患者通过/藕磐凡鶬—推渌炎细胞因子。且恢諭S醒芯勘砻髟赟患者的中谋泶锵灾龈撸⑶襂先于居盏糏的表达,这提示斡还ば藕磐方榈嫉腟的致病过程等们最近的研究发现,与健康对照相比,患者血清中灾系鳌4送猓疃訪颊哐G中的灾哂诜腔疃訪颊摺综上所述,本研究采用生物信息学分析方法挖掘了与相关的,并经富集分析和通路分析显示病毒防御反应、还ば藕磐路、病毒基因组复制的调控等生物学过程可能参与的发病。此外,通过构建绮⒗盟惴分析获得个关键,这个都受到牡骺兀黄渲蠭、、—、然蛟贚杏猩倭垦究,但它们参与的具体致病机制尚未阐明;蛴隠木咛骞叵瞪形醇魅繁道。本研究为进一步探究致病相关分子机制、发掘潜在治疗靶点提供了新的理论依据与方向。本研究的不足之处在于,我们未能通过实验进一步验证这些关键在发生发展过程中的表达变化及具体作用。因此,未来我们将通过后续的实验研究来验证这些关键的功能。华中科技大学学报窖О猧。~甅簑口甊球—珿琫珿甆琈甐,,.琑畊:.珺.,一珹—.。篹卜琀“甌—:,,:.—:·
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