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淀粉样脑血管病相关铁代谢紊乱★局灶窬低撤⒆骷叭现U****取。近来,铁代谢—,,,病理上淀粉样蛋白—学提示铁沉积增多旧煌碧晃陕铱赡茉贑病理演变及临床进展起推动作用∞’结和分析膊≈械奶晃陕遥L窖癈治中枢神经系统铁代谢概述,多项重要生理功能,如髓鞘合成和神经谢,对维持大脑神经元组织高能量及代谢需求至关重代谢,而还讨饕0ㄈ矫妫禾T巳脑、铁在脑中的流通及储存和铁的清除。T巳四裕貉D云琳辖榈佳G逄隒叶晓东李萍黄珊珊朱遂强华中科技大学同济医学院附属同济医院神经科,湖北武汉淀粉样脑血管病珹沉积于皮质及皮质下小动脉、毛细血管、小静脉等。临床常表现为反复发作脑叶出血、短暂性紊乱在玫匠醪街な担绕銫血管病理组织1咀凼鲋荚谧疗靶点提供新依据。中枢神经系统铁代谢概述及检测手段铁是人体必需的微量元素之一,***,叫一氨基丁酸铣珊痛要!I碜刺拢沙Φ牢杖胙:笤俳胫惺摘要淀粉样脑血管病且恢值矸垩鞍粱谄ぶ省⑵ぶ氏滦《黾懊秆9艿哪孕⊙9懿 中枢神经系统纳硇蕴话ㄌ搿⒋缓颓宄獭自身结构易结合铁导致铁积聚,粱位炎症相关星形胶质细胞活化、粱9鼙诩谭⒀D云琳掀苹导俺鲅P允录缒猿鲅!⒎嵌隽鲂灾胪は虑出血、微出血及皮质表面含铁血黄素沉积等,均可加剧粱⒂辗的铁代谢紊乱。同时,铁代谢紊乱诱导产生及毒性增加,继发氧化应激、神经炎症和铁死亡,从而加速血管损伤,推动±砑傲俅彩录荼洹1咀凼旨在探讨械奶晃陕遥狢潜在可能临床治疗靶点提供依据。关键词淀粉样脑血管病;铁代谢;淀粉样蛋白中图分类号文献标识码—昭,Ⅱ尸琀瑃鹣钅浚汉笔〖际醮葱伦ㄏ:换V锌萍即笱ё灾鞔葱孪钅:华中科技大学同济医学院附属同济医院科研基金项目ㄐ抛髡撸夯粕荷海珽—:甤,湖北省武汉市解放大道号朱遂强,∥浜菏薪夥糯蟮内科急危重症杂志年第卷第/琓∥,:猵;,.—琙猶瓺琀—,珻:甀,.,猙,,猘,琣甅琲,瑆甇琣;
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血陛改变,为基于影像学临床诊断幕 R循环。颅内铁大部分来源于血液中转铁蛋白结合铁,经毛细血管内皮细胞表面转铁蛋白受体介导胞吞进亚铁氧化酶∽蛴稍刂L鞍啄嫦蚰谕套饔镁谀阅诖缓痛⒋妫航隒间质大部分确亲L鞍捉岷咸男问酱嬖谟谀约渲剩被各种赴闳搿⒗没虼⒋妗蛋白受体摄取转铁蛋白结合铁,而星形胶质细胞、少铁细胞碎片,辅助中枢铁清除一A硗猓霞量患觳馐侄跋裱Ъ觳猓核一梯度回波序列伪影区。磁敏感加权成像方法与嗨疲敏感度更高。以上两种影像学检测均可颅内微小出上检测方式优点在于无创性观察颅内异常铁沉积,缺沉淀物,进一步提高检测灵敏度。此种检测方式适用派湫员昙牵和ü昙亲L鞍捉岷系奶可示踪转铁蛋白结合铁跨越血脑屏障进入中枢、促进赴鲁麓患巴ü猜鲅放懦龉蹋柚射自显影技术,可动态监测铁在中枢系统代谢过Ъ觳猓耗约挂褐刑幌喙胤肿尤缣离子体质谱方法检测,一定程度反映近期颅内出血事细胞及组织内铁蓄积过多超出其可被清除的能力时,亦可造成细胞内大分子损伤,诸如蚏损伤及蛋白质和脂质代谢紊乱’铁代谢失衡¨。尽管喙靥晃陕抑ぞ萁少,基于氚⒍暮D〉牟±砉亓#珹沉积本部分将重点讨论沉积血管壁沉积相关铁代谢中,胩苯咏岷弦嗖糠纸馐腿死嗉岸锬P胞表面表达,导致易于摄取非转运蛋白结合铁,沉积所致血管壁损伤继发铁代谢紊乱蛋白血管比例呈正相关,提示所致血管损伤入内皮细胞。而后,在内皮细胞的囊泡酸性环境下还原为“,经二价金属转运体,胂赴剩笥赡ぷT说鞍准内皮细胞脏层进入手示蒍。外周循环非转铁蛋白结合铁则可通过乳铁蛋白/乳铁蛋白受体及可溶性黑色素转铁蛋白/6ǖ暮谏刈L鞍淄揪督入在铜蓝蛋白及亚铁氧化酶的作用下氧化成,大部分以转铁蛋白结合铁的形式存在,小部分及以柠檬酸一騀、乳铁蛋白一2煌嘈赴闳〔煌嘈吞缟窬?纱罅勘泶镒L突胶质细胞和小胶质细胞则以非转铁蛋白结合铁摄取为主哺@纾切谓褐氏赴谔üD云琳辖入大脑,生理状态下经瞬时受体电位离子通道介导、神经炎症经/介导∞啥苑亲L鞍捉合铁重新分配。那宄褐惺嗵饕R宰L鞍住⑷樘白、铁蛋白结合形式由脑脊液经蛛网膜颗粒回流至循环系统帕P〗褐氏赴染咄淌晒δ芟赴赏淌珊与结合形成水溶性螯合物,具有清除铁蛋白及含铁血黄素中铁的作用,减少铁在牟±硇猿积,降低游离铁损害¨,瓽从吵戮尚猿鲅R帕舻含铁血黄素判晕镏沉积导致的低信号磁敏感点是无法对细胞内铁精细定位‘±硌Ъ觳猓鹤橹旧ḿ雌章呈坷斗从Γ与亚铁***化钾可反应生成强烈的蓝色沉淀物。而在普鲁士蓝反应基础上,通过添加二氨基联苯***四盐酸盐和过氧化氢来修饰,可放大反应信号形成棕色于有创方式获取脑组织后精确检测颅内铁程帕蛋白、铁浓度可分别由胶乳凝集试验及电感耦合等件及出血活动性¨⋯。斐商晃陕铁对维持I砉δ鼙夭豢缮伲欢。现有证据表明,阿尔茨海默病珹存在铁沉积增加、于血管壁亦或引发血管原位及血管周围铁代谢紊乱,紊乱过程。结构与铁结合赏ü挥贜端亲水性区域三个组氨酸恢,和鸵桓隼野彼位置谢岷瞎山鹗例如,铜、锌及铁АT淀粉样斑块内铁的富集的特征¨。同时,沉积的血管壁亦存在铁积聚。在年,等旧诙例遗传型例散发型尸检病理发现硪呈现条索状,组织学病理提示穿支动脉铁沉积及钙化,且以非血红素铁多见,但铁沉积与谘9鼙上相互作用需进一步阐明。沉积血管壁导致原位炎症反应粱血管壁可形成血管原位炎症反应,即喙匮症¨桓霉滩紫赴樗琁及肿瘤坏死因子一榈夹切谓褐氏赴罨加速人脑转运¨。血管内皮细胞亦产生促炎性细胞因子,加剧上述炎症过程¨⋯。等。锒螩尸检脑皮层组织分析,发现险@夏耆硕フ砬拿庖咔虻鞍譏和血纤维蛋白显著增多,且前述蛋白阳性血管比例与内科急危重症杂志年第卷第!
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后续血液分解产物沉积继发铁代谢紊乱⋯。例如,Ⅲ层嬖谔粜缘暮;扑爻粱镴。与铁聚集不同,血管壁损伤相关出血铁沉积主要为血红越来越多证据提示铁代谢紊乱导致膊〗如等‘对例确诊旆⑾趾舜影像中重度肽宰橹±硌先砟阅ば《鐾心圆样断裂相关。另一方面,铁代谢紊乱亦与临床症状进展相关联。年,,例在课弧@嗨频模琧发生部位亦与O挛慕胖靥致厶晃陕乙增加中神经元的产生,⒃黾臃置诿富辉黾覣泶锘蛭狢铁诱导的氧化应激作用·还原剂绯趸存在的情况下形成破坏性·金属的形式,引发中枢神经细胞和组织损伤。特别地,铁诱导的氧化应激可激发鞍坠氧化可促进酆希⒖赡芙徊酱偈笰谭⒀⒐劝彼嶙T说铁激活神经炎症反应活小胶质细胞及星形胶质细胞等诱发神经炎症。及小胶质细胞型转化;当给予铁螯合剂甲磺酸去径,白年被正式发现并命名旧蝗衔J且恢铁依赖脂质过氧化调节的细胞死亡途径。主要由三重因素触发,即铁依赖的胞内氧化信号增多、抗氧化信号减弱及胞内铁代谢紊乱。目前已有报道提示铁死亡在中普遍存在:恢复膜铁转运蛋白δ芗元铁死亡的敏感性¨俊K淙惶劳鲈贑尚无证婢叱鲅P允录暗矸垩鞍譇9艹和血管渗漏。淀粉样蛋白沉积于小动脉或毛细血管后,改变毛细血管基底膜生化成分,致使血管结构病理改变如纤维素样坏死、平滑肌细胞丢失、微动脉瘤形成,导致临床出血事件及征象出现包括脑叶出血、非动脉瘤性蛛网膜下腔出血、微出血及皮质表面含铁血黄素沉积琧龋魑狢特征性征象之一,常由血管反复渗漏引起,尸检对应局部区域蛛网膜下腔和浅表皮质层~素铁怛从裳R撼煞盅:焖鼐:焖丶友趺分解后产生。铁代谢紊乱加剧9芩鹕展。研究证实,铁沉积与±硌现爻潭日喙兀ǖ涝且颊咝路⑼姑嬷胪は虑怀鲅7⑸钠渲部皮质萎缩关联发损伤的效应与膊⌒纬伞⒀荼涞目赡芑啤铁导致泶铩⑺夂投拘栽黾有报道铁可前体一珹泶锛昂笮淀粉样蛋白前体水解过程帕S胩鞍缀吞T说白表达过程类似,铁通过调节编码的中的铁反应元件增加姆耄辉谔团ǘ仁转录和翻译过程是抑制的,而铁高浓度导致翻译外,亦可增加猓ü鞍浊崃性而发生怛。同时,铁与聚集体在体外结合使硐指康南赴拘跃砻魈吭龈哂階可能协同参与神经病理发生。等‘现经铁螯合剂去铁***预处理可明显降低陨窬赶赴鱿礛的细胞毒性,明确参与所致的细胞毒性过程。鉴于階共同的沉积病理机制,结合階膊∏痹的连续病理状态病理形成重要部分。脑内氧化还原活性金属缣失调或为氧化应激产生和病理进展的基础¨。铁氧化应激反应主要由反应和从Γ杂苫由上述反应可知,铁催化形成具破坏性的高反应性氧自由基,形成氧化应激状态。已在多数病,如及帕金森氏病等∞’校琀:嚎赡芑崾固磷酸化及聚合。在患者大脑中发现升高的脂质化应激及鞍紫宋±硇纬伞。随后,铁相关氧化应激可启动神经元中多重凋亡信号通路,并损伤凋白、载脂蛋白/、受体,及脂质包括胆固醇、神经酰***、多不饱和脂肪酸和鞘磷脂等‘。中枢铁沉积过载亦可激取叫报道动物模型疨存在铁沉积铁***后,小胶质细胞型转化及.⒂盏夹鸵谎化氮合酶等炎性指标下降,颅内粱陆怠M时,橹±硖崾驹黾拥奶粱嘤敫媚郧应性星形胶质细胞上调相关一铁死亡铁死亡是一种新的细胞程序性死亡途抑制铁死亡过程可显著改善中神经元死亡及记忆损伤旧钊;脑组织和鞍滓嗷蛟銮可窬据支持,但鉴于喾⒊鲅J录癆山榈继亡过程怛諮,干预喙靥劳龌蚪ǔ晌狢的有效治疗手段。总结与展望内科急危重症杂志年第卷第·一獇·
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积双重特质,一方面可导致颅内铁代谢紊乱,另一方面铁代谢紊乱亦可通过促进泶铩⑺夂投拘栽加、氧化应激、神经炎症及铁死亡造成脑血管病理损伤。铁代谢相关通路或为蠢醇ň咔熬暗闹瘟及干预靶点。内科急危重症杂志年第卷第参考文献瓸,,:.,,..,,.,,.侄【,,..瓸,,瓸瓼篢甊,,:.甁,,:—.§...:甁:—.瓸,,甆:..篹.,,...,,:靌瓹,,.瓸:琖瓵琒琂:珻,,.,琋,,,,:.:琖崭珺珿琈—.,,瓸靌;篿—琑—..,,,,:...:琙珻—...,.篴——..琘