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·1389·
[37]JOHANSSONA,EKELÖFJ,GISKECG,-byMALD-ITOFMSanalysis[J].JAntimicrobChemother,
tectionandverificationofcarbapenemasesusingertapen-2017,72(4):1074-1080.
emandmatrixassistedlaserdesorptionionization-timeof[43]JUSTESENUS,ACARZ,SYDENHAMTV,-i
flight[J].BMCMicrobiol,2014,14:89-
[38]LASSERREC,DESAINTMARTINL,CUZOUG,ettheMALDIBiotyperantibioticsusceptibilitytestrapidassay
-(MBT-ASTRA)[J].Anaerobe,2018,54:236-239.
obacteriaceaebymatrix-assistedlaserdesorptionioniza-[44]SPARBIERK,LANGEC,JUNGJ,-
tion-timeofflightmassspectrometryinlessthan30m-iper-basedrapidresistancedetectionbystable-isotopela-
nutes[J].JClinMicrobiol,2015,53(7):2163-[J].JClinMicrobiol,2013,51(11):3741-3748.
[39]CALDERAROA,BUTTRINIM,PIERGIANNIM,-[45]DEMIREVPA,HAGANNS,ANTOINEMD,etal.
valuationofamodifiedmeropenemhydrolysisassayonaEstablishingdrugresistanceinmicroorganismsbymass
largecohortofKPCandVIMcarbapenemase-producingEn-spectrometry[J].JAmSocMassSpectrom,2013,24(8):
terobacteriaceae[J].PLoSOne,2017,12(4):-1201.
冯丽娜李从荣检测产碳青霉烯酶肠
[40],.MALDI-TOFMS[46]JUNGJS,EBERLT,SPARBIERK,-
杆菌科细菌的应用中华微生物学和免疫学杂志
[J].,tionofantibioticresistancebasedonmassspectrometry
2018,38(3):218-[J].EurJClinMicrobiolInfectDis,
[41]PARDOCA,TANRN,HENNEQUINC,,33(6):949-955.
detectionofAAC(6')-Ⅰb-crproductionusingaMALDI-[47]LANGEC,SCHUBERTS,JUNGJ,
TOFMSstrategy[J].EurJClinMicrobiolInfectDis,matrix-assistedlaserdesorptionionization-timeofflight
2016,35(12):2047-[J].J
[42]OVIAÑOM,RODRÍGUEZ-MARTÍNEZJM,PASCUALClinMicrobiol,2014,52(12):4155-4162.
Á,-mediatedquinolone
收稿日期修回日期
resistancedeterminantAAC(6)-Ⅰb-crinEnterobacteriaceae(:2021-03-19:2022-03-03)
·综述·
肠道微生态平衡监测对妊娠高血压疾病的诊断价值*
罗云桃,黄维纲综述,赵冉△审校
上海市临床检验中心,上海
200126
摘要:妊娠高血压疾病是孕产妇和婴儿病死率增高的主要原因。然而临床上对于该类疾病的病因和发
病机制并不十分清楚,除了评估孕妇血压水平、蛋白尿、器官受累程度及胎儿情况之外,缺乏有效的实验室预
防、监测及诊疗手段。而肠道菌群作为人体最大的微生态系统,相关研究成果已在各类疾病中显现出巨大的临
床潜在价值。相比之下,肠道菌群与妊娠高血压疾病的研究相对滞后。由于孕妇体质、代谢等状况的特殊性,
疾病与肠道菌群变换叠加的病理过程更为复杂。目前,相关研究虽有报道,但在两者相互关系、致病机制等方
面分析并不完整、全面。本文对肠道微生态与妊娠高血压疾病的多项研究结果进行综述,并分析了妊娠高血压
疾病的研究现状以及相关实验室监测指标的应用价值,探讨了肠道菌群作为妊娠高血压疾病新型标志物的可
行性,为临床上对妊娠高血压疾病的诊断提供了新思路。
关键词:妊娠高血压;肠道菌群;临床检测;生物标志物
DOI中图法分类号:
:.1673-
文章编号:()文献标志码:
1673-4130202211-1389-06A
Diagnosticvalueofintestinalmicroeclogicbalancemonitoringinpregnancy-induced-hypertension*
LUOYuntao,HUANGWeigang,ZHAORan△
ShanghaiClinicalLaboratoryCenter,Shanghai,,China
200126
Abstract:()
Pregnancy-induced-hypertensionPIHisaleadingcauseofmortalityrateincreaseinpregnant
,
-
,,,
tingthebloodpressurelevelproteinuriadegreeoforganinvolvementandfetalconditionthereisalackofthe
基金项目上海临床检验中心自选课题
*:(2020ZXKT-03、2021ZXKT-06)。
△通信作者
,E-mail:******@。
网络首发
.(2022-04-20)
国际检验医学杂志年月第卷第期,,,
·1390·
,

,
serveasthelargestmicro-ecosysteminthehumanbodytherelatedstudyresultsshowtheenormousclinical
,

-
,,
stitutionmetabolismwhichmakesthepathologicalprocessofdiseaseandintestinalmicrobiotachangesuper-
,,
-

,
ofintestinalmicrobiotaandPIHanalyzethestudystatusquoofPIHandapplicationvalueofrelatedlaborato-
,,
rymonitoringindicatorsinvestigatethefeasibilityofintestinalmicrobiotaasthenewtypemarkerofPIHand
provideanewidealforthediagnosisofPIHinclinic.
Keywords:;;;
pregnancy-induced-hypertensionintestinalmicrobiotaclinicaldetectionbiomarker
妊娠高血压疾病诱发导致的与孕产妇和婴儿相体最大的微生态系统人体肠道中定植约14个微
、。10
关的并发症已有报道严重的妊娠期并发症更是引生物超过种细菌组成肠道微生物细胞数量是
。,3500,
起孕产妇和婴儿死亡的直接诱因由于孕妇特殊的人体细胞总数的倍左右肠道微生物基因总和约
。10,
生理体质代谢状况临床对妊娠高血压疾病的诊断为人类基因量的倍以上被称为人体的第二基因
、,100,
和治疗干预手段十分有限随着近代微生物分子技组[8-9]肠道菌群与人体基因组通过与外环境的交互
。。
术的飞速发展研究者对肠道菌群与各类相关疾病的作用影响着宿主的营养代谢免疫行为应激等众
,,、、、、
关联病理机制已有了长足的认识而肠道菌群与妊多生理过程[9-11]
、,。
娠高血压疾病的研究相对滞后为弥补这方面的认21肠道菌群失调与高血压密切相关目前已有
。.,
识不足本文尝试对肠道微生态与妊娠高血压疾病的不少研究报道了肠道菌群失调与高血压疾病的关系
,。
多项研究结果进行综述分析妊娠高血压疾病的研究在肠道菌群组成上等[12]研究发现高血压组
,,YANG,
现状以及相关实验室监测指标的应用价值探讨肠道的肠道菌群结构存在显著差异与健康对照组相比
,,,
菌群作为妊娠高血压疾病新型标志物的可行性旨在高血压患者的菌群丰度和多样性显著下降有益菌明
,,
为临床上对妊娠高血压疾病的诊断提供新思路显降低放线菌和双歧杆菌数量减少厚壁菌门和拟
。,,
1妊娠高血压疾病概述杆菌门的比值显著升高普氏菌和克雷伯菌过度生长
,
妊娠高血压疾病指妊娠诱发高血压引起的相关等并且类似的菌群失衡在高血压前期患者就已显
。,
疾病具有人群特异性多数是暂时性高血压分娩后现[12-14]等[14]通过膳食和益菌剂的治疗方
,,,。ADNAN
即恢复正常也有约患者病情进展出现蛋白尿式证实纠正肠道菌群失调可有效地降低心血管疾病
,1/4,、,
水肿等症状严重者发生抽搐昏迷伴多器官受累和相关并发症发生的风险缓解高血压症状
,、、。,。
妊娠高血压是孕产妇和婴儿发病率及死亡率增高的22孕期肠道菌群变化与妊娠高血压疾病的相关
.
主要诱因之一[1]妊娠高血压疾病一般在妊娠周性正常妊娠状态下孕妇体内的肠道菌群变化是由
。20,
左右出现临床上通常根据严重程度分为妊娠期高血于其参与了母体营养代谢免疫等众多生理活动所
,、、
压子痫前期和子痫[2]妊娠子痫由子痫前期症状和致先前认为孕期肠道菌群结构易受母体饮食****惯
、。。,
体征加剧发展而来初诊拟为妊娠高血压的孕妇临的影响但与孕妇孕周体质量变化之间的关系并不
。,,、
床上一般前期采取改善血压的保守治疗不过由于确定随后研究发现妊娠引起的女性肠道菌群变化
。,。,
孕产妇个体差异大无论先天遗传个人体质生活环在孕初期即已发生而在持续的妊娠期间肠道菌群
,、、,,
境以及饮食****惯都会影响孕产妇对药物的耐受力和结构保持相对稳定[15-16]不过这些文献都存在样本
。
疾病预后并且持续药物治疗对孕妇胎儿产生的量和研究手段上的局限性并且群体孕妇间肠道菌群
。,、,
影响也具有一定的不确定性孕期大于周的重度结构差异较大[17]最近更深入的研究更新了此前的
。28。
妊娠高血压患者其临床处理尤为困难药物保守治看法认为孕期母体内肠道菌群会有相应的周期性变
,,,
疗往往难以达到预期效果最近研究指出妊娠高血化比如厚壁菌拟杆菌比值升高各类菌属丰度等在
。,,/、
压是多因素多系统性疾病孕期的炎性反应过度激孕中晚期有明显差异[18]而在妊娠高血压疾病的病
。。
活母胎免疫平衡失调遗传基因易感性个体饮食****理状态下正常孕期状态引起的肠道菌群变化叠加了
、-、、,
惯等均与妊娠高血压密切相关[2-5]然而目前除了高血压疾病引起的肠道菌群病态改变使得两者关系
。,,
监控孕妇血压水平蛋白尿程度器官受累及胎儿情更为复杂现有的研究已逐渐揭示在妊娠高血压疾
、、。,
况之外临床上对妊娠高血压疾病缺乏有效的早期诊病过程中不管是整体菌群结构还是某些特定属种的
,,
断指标以及安全有效的预防策略[6-7]肠道菌群失调都能够在一定程度上反映孕妇在不同
、。,
2肠道菌群与妊娠高血压疾病状态下的疾病状况可作为相应的临床诊疗标志
,
肠道微生态由肠道菌群及肠道内环境组成是人物[19-22]主要相关研究结果如表所列举
,。1。
国际检验医学杂志年月第卷第期,,,
·1391·
表妊娠期潜在肠道菌群标志物
1
研究群体研究结果研究结论文献
肥胖孕妇产丁酸菌丰度下降丁酸菌有维持孕妇血压稳定的功能
[11]
孕周妇女孕期厚壁门放线菌增加类杆菌普氏菌显著减少特定肠道菌群丰度可监测各孕期生理异常状态
、,、[23]
子痫前期孕妇蜡样芽孢杆菌李斯特菌沙门菌大肠杆菌增高感染性细菌与子痫相关
、、、[24]
产气荚膜梭菌布氏菌增加粪球菌减少病原菌增多益生菌减少肠道菌群丰度减少与子
、,、、[25]
痫相关
子痫前期孕妇孕鼠梭杆菌维氏杆菌增多粪杆菌阿克曼菌消失肠道菌群丰度变化与子痫相关
/、;、[26]
厚壁菌布氏杆菌链球菌双歧杆菌柯林斯菌志
、、、、、[27]
贺杆菌丰度降低变形杆菌肠杆菌大肠埃希菌丰
,、、
度增高
高脂饮食的母鼠及后代厚壁菌梭状芽孢杆菌粪杆菌假丝酵母拟杆菌脂多糖合成相关的微生物基因增高
、、、、[28-29]
属丰度减低类杆菌变形杆菌放线杆菌肠杆菌
;、、、、
脆弱类杆菌丰度增高
类硬壁菌阿克曼菌疣状芽孢菌增加乳酸杆菌减少肠道菌群变化影响母体及后代血压
、、,[30]
厚壁菌拟杆菌比率增加白藜芦醇药剂可纠正菌群失调维持血压稳定
/、[31]
益生菌益生元增多可减轻程序性高血压症状有益菌可调节高脂饮食引起的高血压
、[23,32]
微量元素缺乏的孕鼠锌缺乏致疣状芽孢杆菌降低厚壁菌门增多肠道菌群构成比及炎症标志物可作为肠脑轴反馈
,[33]
的监测指标
铁缺乏导致拟杆菌科和毛螺菌科丰度改变肠道菌群丰度改变导致功能失调影响孕体及后代
,[34]
正常生理
子痫孕鼠变形杆菌幽门杆菌属增多厚壁菌减少肠道菌群丰度与子痫相关
、,[35]
3肠道菌群监测在妊娠高血压疾病诊疗中的临床而不能更多揭示具体的疾病机制[24,35]简单关联性
。
价值并不能提供充分的证据链指引临床疾病诊疗明确
。
妊娠高血压疾病多因孕妇体内各类生理功能异菌群失调在妊娠高血压发生发展中的作用及因果
、,
常代谢失调导致[36]目前实验室常规化检测指标将对优化妊娠高血压疾病的临床诊疗产生巨大帮助
、。,。
主要分两大类一类以病症监测为主如子痫相关并32肠道菌群影响妊娠高血压疾病的潜在机制可
:,.(
发症引起的血凝障碍器官受累等检测凝血因子血能机制随研究深入目前已有研究揭示肠道菌群
、(、),
小板血栓弹力图及肝肾功能血清酶类指标等另参与妊娠高血压疾病过程的明确致病机制比如近
、、);。
一类以预防监测为目的如激素炎症因子血脂代谢几年研究中发现孕期的生理代谢会导致不同微量元
,、、,
等[6-7]由于孕产妇个体差异以及疾病的特殊性现素铁锌铜硒等的缺乏从而影响肠道菌群的变
。,(、、、),
有的检测手段并无良好的特异性使临床诊治获得有化而相应的肠道菌群改变又进一步导致孕期的菌
。
效受益[37]孕产期肠道菌群的检测是否能为临床诊群功能性失调引发妊娠高血压子痫等相关疾病的
。,、
疗作指引已逐渐成为近年来的研究热点本文简略发生[33-34]根据这些明确的致病机制链临床上可将
,。。,
概述几点需商榷的问题血清微量元素类指标作为前期诊断指标而将特征性
。,
31肠道菌群与妊娠高血压疾病的因果关系肠道菌群的监测可作为疗效预后的评估指标
.、。GOMEZ-
菌群丰度数量的变化与多种疾病存在相关性已有明等[46]认为肠道微生物群中的某些特定细
、ARANGO,
确证据[38-40]然而肠道菌群与相关疾病的因果关系菌及代谢产物都会影响孕妇血压水平如产丁酸盐细
。,,
多不明如肠道菌群与高血压疾病[12,41]一方面饮菌丰度及丁酸产物与
。:,(Odoribactereae、Clostridiaceae)
食环境情绪等都是引发高血压的诱因而这些因素孕妇血压水平呈负相关提示此类菌群以及产物或可
、、,,
理论上也同时能导致宿主肠道菌群的改变[42]另一方作为反映妊娠高血压疾病风险的特征性筛查标志物
;。
面肠道菌群的代谢产物也能反过来影响宿主血压不仅如此益生菌对孕期肠道菌群的纠正也具有
,,,
以及营养代谢免疫等活动[13,43-45]在众多错综复潜在应用价值研究发现益生菌可产短链脂肪酸如
、、。。,
杂的疾病机制中理清其中因果链对分析肠道菌群的乙酸酯发挥降压降脂消炎等作用[28,47-48]经常食
,,、、。
相关检测在临床诊疗过程中的应用价值就显得极为用含有益生菌的奶制品和益菌剂可降低妊娠高血压
,
重要疾病的发病风险[4,49-50]总之明确的疾病机制对于
。。,
对于妊娠高血压疾病来说相关的肠道菌群研究肠道菌群干预妊娠高血压疾病的诊疗已显示出巨大
,
近年来虽初露成果但同样存在很多问题许多报告的临床应用价值
,。。
仅证实健康孕体与子痫母体的肠道菌群存在差异性33孕期肠道菌群检测的临床应用及挑战传统观
,.
国际检验医学杂志年月第卷第期,,,
·1392·
念上临床与实验室对细菌的检测更关注于某些特定规的影响因此在孕产妇妊娠高血压疾病的诊疗过
,。,
致病菌的有或无然后进行针对性的药物治疗然程中运用宏基因测序等技术进行定期专业地检测
,。,、
而现代肠道菌群的检测在孕期疾病诊疗中的应用已肠道菌群存在一定的困难不过随着相关应用技术
,。,
完全革新了这样的观点更确切地说是综合采用各进一步成熟检测成本下降这些新技术正在逐步被
。,,
种手段评估孕妇体内肠道菌群的丰度和数量比从而推广到临床应用孕产妇的肠道菌群监测成为常规
,。
了解菌群整体的功能性状态[51]现代分子测序技术化临床诊疗策略也具有可实现性既能帮助相关疾病
。,
为之提供了有力手段例如通过测序技的早期检测辅助诊断临床治疗病情预测也给医
。16SrRNA、、、,
术对妊娠高血压患者肠道菌群的宏基因组进行分析院第三方检测机构健康管理机构和连带产业带来
,、、
可筛选出特异性的菌群变化[52-53]作为提示疾病风险巨大的推动作用
,。
的新型标志物群总之研究妊娠高血压相关疾病患者肠道菌群的
。,
不过将现代肠道菌群检测技术应用于妊娠高血结构变化并结合相关常规化指标将会全面有助于
,,,
压相关疾病存在一些挑战根据现有结果显示临优化现有的孕产期临床医学策略对孕产妇及婴幼儿
,。,,
床患者的体质差异明显可能正常生理上菌群结构已的健康产生长远影响
,。
经存在不同并且患者菌群门类组成上多无明显差
,参考文献
异而仅在菌群间互相的丰度和均匀度上与正常孕妇
,
相比有差异而且其中涉及的菌落谱系很广有葡萄
,,[1]WERTASCHNIGGD,WANGR,REDDYM,-
球菌属肠杆菌科双歧杆菌属拟杆菌属等不同种
、、、mentofseverehypertensionduringpregnancy:westilldonot
别[11,31,54]这对于肠道菌群测序成为实验室常规化[],
。
手段之前需克服的技术难点有肠道菌群的检测2020,39(1):25-32.
,:(1)
数据库必须做到具有足够菌种的覆盖度和深度[2]MALIKA,JEEB,:Disease
;(2)
肠道菌群量化方法的灵敏度计算方式需要高精度biologyandburden,itsmanagementstrategieswithrefer-
、、
[],,:
-31.
;(3)[3]HAJIANFARH,ESMAILLZADEHA,FEIZIA,etal.
重区别一些学者已考虑到宿主生理免疫反应性等
。、TheAssociationbetweenmajordietarypatternsandpreg-
异质性因素将孕期生理本身的特殊性以及病理过程
,nancy-relatedcomplications[J].ArchIranMed,2018,21
相关的炎症类指标肿瘤坏死因子白细胞
[-α(TNF-α)、(10):443-451.
介素及超敏反应蛋白脂质代
[4]HALKJAERSI,NILASL,CARLSENEM,
-6(IL-6)C(hs-CRP)]、
谢类指标高密度脂蛋白低密度脂蛋白probiotics(Vivomixx(R))inobesepregnantwomenandtheir
[(HDL)、
等联合菌群丰度的变化作为综合评估宿主newborn:studyprotocolforarandomizedcontrolledtrial[J].
(LDL)],
,,():
对肠道菌群免疫耐受性的手段[55-57]随着大数据时Trials2016171491.
。
代到来根据不同地域和人群分布分析并制订相应[5]HUM,EVISTOND,HSUP,
,,
的判断标准来鉴别不同****俗孕妇群体的肠道菌群差serumacetateandimpairedfetalthymicandregulatoryT
celldevelopmentinpreeclampsia[J].Naturecommunica-
异成为可能而对于每个孕妇本身的肠道菌群数量
。、tions,2019,10(1):3031.
丰度功能变化理想的方案可选用个体横向时间动
、,[6]MOSIMANNB,AMYLIDI-MOHRSK,SURBEKD,et
态比较即基于每个孕妇自身怀孕前以及怀孕各周期
,-asystematic
的肠道菌群及其功能的状态并结合其他类特定实验[],,():
,-11.
室指标进行比较判断更为合理比如结合血清酶类[7]NGUYENTP,PATRICKCJ,PARRYLJ,
,、
激素蛋白等查看特定细菌的种类代谢物[6-7]在应proteomicstoadvancethesearchforpotentialbiomarkers
、、。
用于临床前这些制订的细节都需要足够的数据论证forpreeclampsia:asystematicreviewandmeta-analysis
,
和更多的后续临床证据作为参考比如怎样的肠道菌[J].PLoSOne,2019,14(4):e0214671.
,
[8][J].
群丰度变化可能影响宿主的生理状态医学临界值如gygy
、AustNZJObstetGynaecol,2015,55(3):201-209.
何具体设定菌群疗效周期如何判断等克服这些挑
、。[9]NOCEA,MARRONEG,DIDANIELEF,
战将使肠道菌群检测在未来妊娠高血压相关疾病诊疗
,ofgutmicrobiotacompositionononsetandprogressionof
中的作用越来越广泛临床应用价值也会越来越
,chronicnon-communicablediseases[J].Nutrients,2019,
[31-32]
合理():
。1151073.
4结语[10]JOSEPA,[J].
妊娠高血压疾病由于其特殊的病理特征很多研CurrOpinNephrolHypertens,2015,24(5):403-409.
,
究目前仅是初步阶段高通量分子技术的临床应用[11]GOMEZ-ARANGOLF,BARRETTHL,MCINTYRE
。
,

,isassociatedwithalteredgutmicrobiotacompositionand
为对临床检验实验室技术要求较高还受限于政策法
,butyrateproductioninearlypregnancy[J].Hyperten-
国际检验医学杂志年月第卷第期,,,
·1393·
sion,2016,68(4):974--eclampsiathroughbacterialtransloca-
[12]YANGT,SANTISTEBANMM,RODRIGUEZV,[J].Gut,2020,69(3):513-522.
Gutdysbiosisislinkedtohypertension[J].Hypertension,[27]CHANGYL,CHENYY,ZHOUQ,-chain
2015,65(6):1331-
[13]LIJ,ZHAOF,WANGY,