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急性肺损伤的治疗进展
急性肺损伤〔ALI〕/急性呼吸窘迫综合征〔ARDS〕是ICU最常见的急危重症,是一种以失控炎症反响为根本发病缘由,以肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞的损伤为主要病理生理转变,以急性非心源性肺水肿和顽固性低氧血症为主要临床表现的综合征[1]。由于机械通气等支持治疗技术的进展,尤其是近十年来肺保护性通气策略的推广,ALI的病死率已显著下降,但仍高达30%-40%[2]。标准化的机械通气策略、创性的药物治疗以及细胞疗法应当是进一步改善ALI患者预后的期望所在,也是目前ALI根底和临床争论的重点。
ALI机械通气治疗的进展
机械通气是ALI患者最重要的支持治疗措施,但与之相关的呼吸机相关肺损伤〔VILI〕、呼吸机相关肺炎〔VAP〕等并发症也显著影响ALI患者的预后,因此如何在维持足够气体交换的同时尽量避开机械通气的不良反响,始终是重症医师面临的两难逆境。近年来得益于小潮气量和限制平台压等肺保护性通气策略的推广,ALI病死率已显著下降,而限制性液体治理策略更是进一步缩短了ALI患者的机械通气时间。然而之后的一系列机械通气技术〔如俯卧位通气,高频振荡通气等〕和呼吸支持手段〔如吸入NO,高PEEP等〕的临床争论结果却令人无望,均未能得到进一步改善ALI患者预后的结论。因此近期针对严峻ARDS患者治疗策略的进展颇为引人注目。
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严峻ARDS通常是指由于严峻的肺内分流和〔或〕死腔以及肺顺应性的显著下降,导致常规机械通气难以奏效的ARDS患者。对该类患者往往需要使用所谓“抢救性治疗”措施。但由于对严峻ARDS缺乏统一明确的定义,抢救性治疗措施的种类繁多及疗效的不精准和标准化诊疗流程的缺失,使得严峻ARDS的诊疗成为临床医生面临的重大难题,导致其病死率长期居高不下。基于上述缘由,2023年Matthay等从现有资料、指南推举和临床实施阅历等角度总结归纳了严峻ARDS治疗的具体步骤和实施方法,其目的在于统一严峻ARDS的诊断标准、明确各种“抢救性治疗”措施的适应症及潜在风险,并为临床医生供给切实可行的针对严峻ARDS的标准化诊疗方案[3]。
Matthay等首先对严峻ARDS作出了明确的定义:Murray肺损伤评分>,并且在实施肺保护性通气策略的前提下消灭下列任一情况:顽固性的低氧血症〔FiO2>80%时SaO230-35mmHg[3]。一旦诊断为严峻ARDS,即应考虑实施“抢救性治疗”措施。在实施了肺保护性通气策略的前提下,针对危及生命的低氧血症、顽固性呼吸性酸中毒以及气道平台压的持续上升应分别实行相应的处理方案和步骤〔见表1,2,3〕。365医学网转载请注明
严峻ARDS标准化诊疗方案的提出访得重症医师在准时、准确推断ARDS患者病情严峻程度的根底上,能够标准、有序
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地实施肺保护性通气策略和相应的抢救性治疗措施。事实上依据ALI的病情严峻程度进展诊断分级并分别实行针对性的机械通气方案,是ALI临床治疗的进展方向,也是进一步改善ALI整体预后的期望所在。尚在制定中的的ARDS诊断标准〔柏林标准〕将对ARDS的严峻程度分级和相应的治疗措施作出详尽的定义,而Matthay等对严峻ARDS的定义和诊疗标准也与柏林标准中严峻ARDS的诊断分级和推举治疗方案极为相像。严峻ARDS标准化诊疗方案的推广将有助于提高ARDS临床诊疗路径的标准性和依从性,并有望切实改善严峻ARDS患者的预后。
ALI药物治疗的进展
在ALI机械通气治疗取得巨大进展的同时,ALI的药物治疗前景却不容乐观。多种在临床前期争论中被寄予厚望的药物,如外表活性物质、糖皮质激素、N-乙酰半胱氨酸、利索茶碱、β-肾上腺素受体感动剂以及活性蛋白C等,却在随后的II期或III期临床争论被证明无法改善ALI患者的预后,因而目前尚无能够有效治疗ALI的药物。分析上述药物治疗失败的缘由,除了ALI病因和病理生理转变的异质性以外,ALI本身发病机制的简单性才是关键所在:失控的炎症反响、凝血纤溶的特别、氧化应激失衡和内皮功能破坏等多种机制均参与了ALI的发生和进展,而上述药物多针对ALI发病机制中的单一病理生理过程进展干预,不难理解其对ALI治疗难以奏效的
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结果。因此查找具有多重治疗机制的药物是将来的争论方向,而他汀类药物因其丰富的药理学活性可能成为ALI药物治疗成功的突破口。
他汀类[3-羟-3-***-戊二酰辅酶A〔HMG–CoA〕复原酶抑制剂]是一种能够有效降低胆固醇的调脂药物,是最常见的心血管系统用药。近来争论觉察其在降脂作用以外尚有多种药理学活性,如抑制炎症介质的释放和血小板聚拢、抗凝、抗氧化、改善内皮功能等,可同时针对ALI发病机制的多个环节进展拮抗,因而在ALI的药物治疗中具有良好的应用前景。Belli等争论说明辛伐他汀能够有效削减ALI大鼠肺中性粒细胞浸润,减轻肺泡上皮的氧化应激和iNOS合成,抑制肺泡上皮的凋亡[4]。Takano等争论觉察匹伐他汀能够有效降低Sepsis相关ALI小鼠肺毛细血管内皮的通透性,改善低氧血症,抑制NF-?B的活化,减轻炎症细胞浸润和肺损伤[5]。Shyamsundar等在安康志愿者吸入LPS模型中觉察,辛伐他汀能够减轻LPS所致的中性粒细胞浸润,降低肺部TNF-α和CRP水平,抑制MMP-7/8/9和NF-kB的活性[6]。O’Neal等回忆性调查提示院外预防性使用他汀类药物能够降低ICU中ALI/ARDS的发病风险。Craig等对60名ALI患者的随机双盲比照试验说明辛伐他汀能够降低ALI患者BALIL-8和血浆CRP的水平,改善肺呼吸力学、氧合和肺外器官功能,但并不影响病死率[7]。药理学分析及前期临床争论均显示他汀类药物
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具备治疗ALI的理论牢靠性和临床可行性,有望打破目前ALI药物治疗的逆境,但其对ALI患者的精准疗效仍有待于大规模多中心随机比照争论的证明。
除他汀类以外,其他被争论者看好的具有潜在治疗ALI力量的药物还包括:鱼油、粒-巨噬细胞集落刺激因子〔GM-CSF〕、角化细胞生长因子〔KGF〕、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、p38丝裂原活化蛋白激酶〔MAPK〕抑制剂等,这些药物主要是通过其抗炎、免疫调整及肺泡上皮修复等功能发挥其治疗作用的,大多仍处于动物试验阶段,对于其治疗ALI的精准效果我们拭目以待。
ALI细胞治疗的进展3
肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞的损伤和通透性增高是ALI最主要的病理生理转变,由此导致富含蛋白的水肿液和炎症细胞在肺泡和间质内的积聚。机体主要依靠II型肺泡上皮细胞和内皮祖细胞修复受损的肺泡上皮和血管内皮细胞,但在ALI状态下II型肺泡上皮细胞亦受损严峻,加之失控炎症反响的干扰,使得自身修复过程显得困难而缓慢,直接影响ALI患者的病程转归及预后。因此,如能加速或促进受损肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞修复,理论上应当能够改善ALI病程转归和预后,并为ALI开拓的治疗途径。随着干细胞工程学的进展,已觉察多种骨髓干细胞和胚胎干细胞均可作为组织修复的抱负来源,其中间充质干细胞〔Mesenchymalstem
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cell,MSC〕因其广泛的来源、较低的免疫原性和较少的伦理学争议成为ALI干细胞治疗的首选细胞类型。
MSC是来源于骨髓的具备高度自我更和多向分化潜能的成体干细胞,可分泌多种的造血因子、趋化因子和血管生长因子,并向损伤部位定向归巢、分化并发挥其修复功能。一系列动物争论已经明确MSC对ALI的治疗效应,如Xu等争论说明MSC能够显著减轻小鼠LPS-ALI肺中性粒细胞浸润和肺水肿,抑制IFN-γ、IL-1β、MIP-1α等炎症因子的生成[8];Mei等争论说明MSC能够削减sepsis相关ALI小鼠肺泡蛋白渗出和细胞计数,减轻肺泡炎症和肺水肿,降低病死率[9];Lee等承受离体人肺构建ALI模型觉察MSC治疗能够有效降低血管内皮和肺泡上皮的通透性,减轻肺水肿,增加肺泡液体去除率[10]。
MSC对ALI的治疗机制比较简单,既往认为ALI状态下MSC向肺内迁移并分化为肺泡上皮和血管内皮细胞是其发挥治疗效应的主要途径,然而后续争论觉察在ALI动物模型中静
脉赐予的MSC移植入肺组织的比例可能缺乏其总数的1%,MSC 直接的修复作用难以解释其强大的肺保护效应;而Gupta等通过肺内直接赐予MSC也能有效减轻ALI模型的肺水肿和肺泡蛋白含量[11];Aslam等争论进一步说明肺内赐予MSC条件培育基在降低内皮细胞通透性,减轻肺水肿和肺损伤方面与赐予MSC同样有效[12];考虑到MSC强大的旁分泌
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力量,现普遍认为MSC的旁分泌作用可能是其发挥肺保护效应更为重要的机制。目前比较公认的MSC治疗ALI的具体机制有:1〕免疫调整效应,MSC可分泌IL-10、L-1ra、PGE2、TGF-β等抗炎因子下调肺部炎症反响;2〕促进肺泡液体去除,MSC可分泌KGF促进肺泡液体和蛋白的转运;3〕降低血管内皮和肺泡上皮的通透性,MSC 可分泌KGF、HGF、Angiopoietin-1维持内皮和上皮的完整性;4〕抗菌效应,MSC可分泌LL-37等抗菌肽抑制细菌生长,并能活化吞噬细胞功能;5〕此外MSC亦可直接调控其他免疫活性细胞〔如巨噬细胞、多形核白细胞和淋巴细胞等〕的功能减轻肺泡炎症。基于MSC强大的组织修复和免疫调控作用,并结合临床前期争论结果,有理由信任MSC将成为ALI细胞治疗的有力工具,并有望进一步降低ALI患者的病死率,但其仍有待于大规模随机比照临床争论的证明。虽然目前尚无注册在案的MSC治疗ALI的临床争论,但在将降临床试验的设计以及实施中应留意以下几点:1〕患者人群的选择,应首先纳入具有较高死亡风险的ALI患者,如较高的APACHEII评分、多个脏器衰竭等,其目的在于更易于显现MSC的治疗效应和获得更好的风险/收益比;2〕MSC治疗途径的选择,首选静脉注入以排解ALI肺部病变不均一性对气道注入MSC肺内分布的影响,同时还能使更多的终末器官获益;3〕开头治疗时机和疗程选择,应在ALI起病72h内开头治疗,持续3天,以
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便在ALI急性期调控炎症反响和减轻肺损伤;4〕亲热留意
MSC治疗可能的不良反响如致肺纤维化和促肿瘤效应。
ALI仍旧是导致ICU患者死亡的首要缘由,信任随着标准化机械通气策略的推广,创性药物的研发和细胞治疗技术的突破,ALI患者的预后必将得到进一步的改善。

步骤1:测量气道平台压〔Pplt〕。假设Pplt30cmH2O,则进入步骤2b。
步骤2a:实施肺复张或单独使用高PEEP。步骤2b:实施俯卧位通气或高频振荡通气。
步骤3:评价氧合改善效果、静态顺应性和死腔通气。如改善明显则连续上述治疗。如改善不明显,则进入步骤4。步骤4:吸入一氧化氮〔NO〕;假设数小时内氧合及顺应性改善不明显,则进入步骤5。
步骤5:小剂量糖皮质激素〔需权衡利弊〕。
步骤6:考虑实施体外膜氧合〔ECLS〕。入选患者高气道压通气时间不应超过7天。

步骤1:在不增加内源性PEEP的前提下,可增加呼吸频率至35次/分。假设呼吸性酸中毒没有改善,则进入步骤2。步骤2:赐予缓冲剂治疗。在肾功能良好的前提下,首选三羟***氨基甲烷〔Tris〕。假设呼吸性酸中毒没有改善,则进
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入步骤3.
步骤3:开头实施肾脏替代治疗〔RRT〕,特别是有其他RRT指针存在的状况下。假设呼吸性酸中毒没有改善,则进入步骤4。
步骤4:考虑实施体外膜氧合〔ECLS〕。入选患者高气道压通气时间不应超过7天。

〔Pplt>30-35cmH2O〕的处理策略
步骤1:降低潮气量至4ml/kg。假设Pplt>30-35cmH2O,则进入步骤2。
步骤2:实施俯卧位通气或单独使用高频振荡通气。假设
Pplt>30-35cmH2O,则进入步骤3。
步骤3:考虑实施体外膜氧合〔ECLS〕。入选患者高气道压通气时间不应超过7天。
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