文档介绍：抗精神分裂症药物的新概念
金国章朱子涛傅雨
(中国科学院上海药物研究所,上海
在过去的年中,把脑内多巴胺( )受体功能亢进学说,作为治疗精神分裂症和发
展新药的理论依据。因为释放剂苯丙胺( )能使人们产生急性类偏狂
;并且目前的抗精神分裂症的药物均能阻滞受体功能,突出对受体的抑
制作用,强调受体在治疗作用机制中的重要性。然而,这种受体功能亢进的理论,
在治疗中验证的效果不理想,会出现严重的不良反应,往往使病人从“疯子”状态成为“呆
子”状态。这是引人思考的问题。年代以来,这种概念已逐渐在改变,尤其近几年来,
从生理、生化、形态学和临床研究资料均指出:病人的大脑额叶皮层受体功能减弱,极
可能是发病原因的重要因素,强调额叶受体正常功能的重要性。所以人们对精神分裂
症的病理病因有了深一层的新认识,归纳起来说额叶皮层和的功能低下皮层下结构的
功能亢进, 。现已提出该症治疗的新概念,是激动(额叶皮层) 阻滞(皮
层下)双重作用的受体药物。
现在必须从神经系统的基础知识来谈精神分裂症。
一、系统的功能和调节
中脑腹侧被盖区( 神经元纤维主要投射至大脑内侧前额皮层( 及边
缘结构(以伏膈核为主),分别组成中脑皮层( )和中脑边缘
神经系统,由于二者结构和功能关系密切,均参与精神和认知活动,并
与精神分裂症和药物治疗密切相关,因此笼统称为“中脑皮层边缘系统”
(图)。
图中脑边缘皮层系统的主要结构及联系示意图
为尾壳核为伏膈核为腹侧苍白球; 为腹侧被盖区; 为黑质致密区;
为黑质膈质区为蓝斑核为丘脑为皮层运动区
从解剖和功能定位看, 不仅接受中脑神经元的抑制性投射,并且还汇
集了海马、杏仁核等部位由兴奋性谷氨酸介导的传入神经末梢与内的
多棘突的能小细胞组成突触,由和等神经的共同参与下,调控有关学
忆、情感等输入信息由过滤)和把关( ,消除干扰还与基底节
神经环路的核团(如腹侧苍白球、背内侧丘脑、黑质网质区等)构成传出神经联系和
反馈环路,参与情绪( 和动机的表述,以及药物成瘾后的奖赏效应。
研究发现,大鼠大脑皮层中末梢的分布范围局限在和扣带回;在灵长类动
物和人类的末梢分布范围较广泛些,顶叶和颞叶等脑区也有末梢的支配,在认知
学习( )过程中,必需有的系统的参与,与它参与精神
活动相一致。当有外源性刺激、环境变化刺激,以及应激(如寒冷、强烈的情感刺激)
时,均增强神经功能的活动,增加的利用率。
中脑神经元对和的神经投射所产生的调节作用涉及感觉运
动、精神活动以及药物滥用起到核心作用,它的缺损能导致脑内多种整合功能的紊乱。
虽不直接参与感觉运动、认知和强化过程的活动,但由信号所产生的功能被认为
是激活多种整合过程的最后公路
神经元对神经元活动有着重要的调节作用,至少
应包含两条途径:一是的能神经通路的直接作用, 的锥体细胞为
能神经元,它的传出纤维直接投射到核,与该脑区的神经末梢相联系
二是的投射神经元与胞体的突触联系,通过再调控的间接作
用。
二、皮层皮层下(纹状体和伏膈核)的
神经系统的相互作用与精神病的关系
在研究系统与精神分裂症的关系时,有一个重要的发现,即皮层能调节纹状体和
伏膈核的抑制功能。当损毁后,使大鼠纹状体功能加强, 水平上
升, 代谢产物增加, 结合位点也增加。反之,在部位注射,使纹状体的
功能减弱( 更新率) 约减少。同样地,当损毁后( 中脑
皮层通径),大鼠活动明显增强,尤其是在应激状态时。这表明当
的功能减弱, (即中脑边缘系统)功能随之增加, 系统对
生理刺激的敏感性被增强;反之,增强的功能,则减弱中脑边缘功能,特别
是对应激反应的减弱,充分说明对皮层下活动有抑制性的调节作用。
更重要的是临床研究证明的功能低下时,导致边缘系统神经元功能亢进,
引起病人的正性症状。这有助于解释受体拮抗剂对缓解精神分裂症的正性症状有效
的原因。综上所述, 的功能减弱,使皮层下(包括伏膈核、纹状体) 活动的敏
感性增强,可能是诱发精神病产生的病因所在(图
由此提出一个基本概念, 的系统与皮层下系统是两个相互作用的脑
区,由
参与作用,通过、受体进行调控。这种相互作用对精神病的
重要性,不但改变了以往只强调皮层下功能的亢进论点,并且指出了增强的
功能可阻滞由应激引起皮层下功能的亢进。这个概念已成为精神分裂症新的理
论基础,对精神病的治疗有重要的价值。
图释放两种方式的设想示意图
皮层下结构包括胞体所在的和支配的靶区(伏膈核以及纹状体),由于的
功能低下,减少紧张性释放,使受体超敏: 神经元放电增加,