文档介绍：他汀类药物
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李可馨
(中山大学药学院,广东广州 511400)
关键词:脂蛋白;异常脂蛋白血症;抗血脂药;他汀类
Statins and Dyslipoproteinemia
LI ke-xin
(School of Pharmacetical Sciences,Sun Yat-sen University,
Guangzhou 511400, China)
Abstract: Lipidsexist in the form of lipoproteinsin the blood and are necessary for basal is one of the significance factors for atherosclerosis, which relates to a series of cardio-cerebrovascular diseases. Currently, statins are the monhypolipidemic purposes of thisreview are to summarize the current status and provide the future directions of pharmacological research forlipoproteins and statins.
Key words:lipoproteins; hyperlipidemia; hypolipidemicagents; statins
1. 血脂与脂蛋白
血浆中所含的脂类统称为血脂,包括三酰甘油(triglyceride,TG)、胆固醇(cholesterol,
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CH)、胆固醇酯(cholesteryl ester,CE)、游离脂肪酸(free fatty acid
,FFA)和磷脂(Phospholipid,PL)。血脂能与血浆中载脂蛋白(apolipoprotein,apo)结合成为脂蛋白复合物,是脂类在血液中存在、转运及代谢的形式。脂蛋白根据密度的不同分为乳糜微粒(chylomicrone,CM)、极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、中密度脂蛋白(intermediate-density lipoprotein,IDL)和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)及脂蛋白a[lipoprotein a,LP(a)]。
人体内的胆固醇30%为来源于食物的外源性胆固醇,剩余70%部分则为由体内组织细胞合成的内源性胆固醇,主要合成部位是肝脏。体内胆固醇合成过程较为复杂,以乙酰辅酶A(Coenzyme A,CoA)为直接原料,整个过程有近30步反应(图1)。胆固醇在体内可转化为多种具有重要生理作用的物质,如肾上腺皮质激素、性激素、维生素D3等。人体内没有降解胆固醇核的酶,胆固醇在体内不被彻底氧化分解为CO2和H2O,而经氧化和还原转换为其他含环戊烷多菲母核的化合物,大部分进一步参与体内代谢,或排出体外。影响体内胆固醇代谢的主要因素有饮食、吸收、排泄和体内转化等。
图1 胆固醇的生物合成
可大致分为3个阶段:(1)3-羟基-3-***戊二酰CoA(HMG-CoA)的生成。(2)HMG-CoA在HMG-CoA还原酶催化下生成甲羟戊酸(MVA),此过程不可逆,HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶。(3)MVA经磷酸化、脱羧、脱羟基、缩合生成含30C
的鲨烯,再经内质网环化酶和加氧酶催化生成羊毛脂固醇,后者经氧[3]
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化还原等多步反应最后失去3个C,合成27C的胆固醇。
肝脏、脂肪组织及小肠是合成三酰甘油(图2)的主要场所。肝脏合成能力最强,主要以二酰甘油途径,合成后即分泌入血液;小肠粘膜细胞主要利用消化吸收的单酰甘油及脂肪酸再合成三酰甘油,以乳糜微粒形式经淋巴系统进入血液循环;脂肪组织亦主要按二酰甘油途径合成三酰甘油,储存在脂肪细胞内。不同场所的三酰甘油分解代谢过程及其相关酶系不同。
图2三酰甘油的生物合成
甘油主要葡萄糖提供,也可是细胞内甘油再利用。机体合成脂肪酸的直接原料是乙酰辅酶A,凡是能生成乙酰辅酶A的物质都是合成脂肪酸的原料。
CM是转运外源性三酰甘油和胆固醇到肝脏及外周组织的主要形式,正常人空腹12h后可完全清除。CM在十二指肠和空肠的粘膜细胞内合成。小肠粘膜吸收部分水解的