文档介绍：伊曲康唑药效学总述
题目伊曲康唑酯质体的药效学研究
真菌感染可分为浅表感染和深部感染。前者主要由表皮癣菌、发癣菌和小孢霉菌等引起的头癣、足癣、指(趾)癣及体癣等;后者主要由真菌引起的深部组织和内脏器官感染,如肺、胃肠道、泌尿道等感染,严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症等。深部真菌感染可分为两大类: ①由致病性真菌所致的组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病、足分支菌病、着色霉菌病、孢子丝菌病等,多呈地区性流行。②条件致病性真菌所致的念珠菌病、曲菌病、隐球菌病、毛霉菌病、放线菌病、奴卡菌病等。两类深部真菌感染治疗应用的药物基本相同。深部真菌感染多为念珠菌(70% ~80% )和隐球菌所传播,侵犯内脏器官和血液系统。其发病率虽较浅表感染低,但危害性大、死亡率高。近年来,随着广谱抗菌药、抗肿瘤药、糖皮质激素、免疫抑制剂、导管插管、内镜检查的广泛应用以及心脏、器官移植等深部大手术的广泛开展,条件致病性深部真菌感染的发生率日益增多。但传统的抗真菌药物***霉素B、制霉菌素和灰黄霉素等因疗效差或毒性大,已无法满足临床治疗需要。迫使人们不得不加强对抗真菌药物的研究和开发。故抗真菌药现已成为国内外研制的热点并有了长足的发展,尤其唑类成为抗真菌药开发研究的热点。
唑类( azole)抗真菌药分为:(1)咪唑类:包括克霉唑、咪康唑、益康唑、***康唑、塞他康唑、奈替康唑、拉诺康唑、***咪唑;(2)三唑类:***康唑、伊曲康唑、特康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑。三唑类抗真菌药对
人体细胞色素P450的亲和力低,对肝药物代谢酶影响小,与其他药物相互作用较咪唑类少、半衰期长、药动学特性好、抗真菌作用强、毒性低,已逐渐取代咪唑类,是目前国内外开发研究的热点。
近20 年来,随着临床上广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量应用,艾滋病的流行和器官移植术的开展,深部真菌感染的发病率、死亡率正在逐年增加。一项研究表明,1988~1989 年,念珠菌菌血症发生率较1976~1979 年增加20 倍[3],血癌病人真菌感染率达20 %~40 % ,死亡率大于70 %[4]。艾滋病病人,真菌感染发生率30 %。[5] 如何选择高效、低毒、广谱的抗真菌药物是临床急需解决的问题。
目前,国际上新型抗真菌药物的研究和开发主要集中在甾醇14-α-2去***化酶抑制剂(三唑类抗真菌药)和真菌细胞壁抑制剂(环肽类抗真菌药)两大领域。在三唑类抗真菌药物的研制中,主要是对***康唑和伊曲康唑进行大量的结构修饰研究,合成了数万计的三唑类新化合物,从中筛选出多个广谱、高效、低毒的药物进入临床研究。其中,伏立康唑已被美国FDA批准用于临床,其他进入临床和临床前研究的三唑类抗真菌药还有普沙康唑和拉夫康唑等。[1]
以***康唑和伊曲康唑为代表的第三代抗真菌药物是目前临床上治疗肺部真菌感染的首选药物。[2]遇到耐***康唑的耐药假丝酵母菌时,可选用伊曲康唑。该药对假丝酵母菌属及酵母菌、霉菌、皮肤癣菌和曲霉菌、隐球菌、孢子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌等致病性真菌具有活性,抗菌谱比***康唑更广,除毛霉菌外,目前对其他真菌感染的有效率在80%以上,不良反应低于***康唑。%,主要在肝脏内代谢并对肝
脏有损害。常用剂型有胶囊剂、口服溶液和注射液。胶囊剂主要用于治疗浅表性真菌感染。口服溶液剂具有较高的生物利用度,可有效用于深部真菌感染的预防。静脉注射液对于不能接受口服药物治疗并需持续高血药浓度的重症患者是惟一可选的方式。用于治疗深部真菌感染时主
要是针对曲霉菌或酵母菌感染,也可用于对***康唑耐药或***霉素B 难治性患者的预防和治疗。通常采用先静脉连续给药10 天左右,达到稳态目标血药浓度后改用口服溶液维持血药浓度,以达到安全、有效、经济的治疗效果。此治疗方案除胃肠不良反应外,很少发生与伊曲康唑注射液相关的不良事件。伊曲康唑耐受性良好,最常见的不良反应为胃肠道反应。头痛、头晕、皮肤瘙痒和过敏性皮炎少见。有关研究结果显示,接受伊曲康唑注射液治疗的患者多数于14 天后临床症状得到改善,综合疗效半数以上达到有效,但真菌清除率较低。国内外推荐的治疗肺部真菌感染剂量:初始剂量为200mg,bid,连续使用2 天;维持剂量为200 mg,qd,共5 天,以后可改为口服溶液剂200 mg, qd, 疗程为1 ~3 个月,个别情况下疗程可延长到6 个月。
图1 伊曲康唑结构图
伊曲康唑( itraconazole)是1988年投放市场的新一代口服三唑类抗真菌药, 伊曲康唑是芳基乙基三氮唑环戊缩***类化合物, 属于长侧链三唑类, 其环戊缩***氧次***侧链上一般为4个芳环其化学结构式如(图1)。既可抗真菌,又可抗细菌和某些原虫,对念珠菌、曲霉菌、隐球菌、组织胞浆菌、芽