新药开发中药物相互作用研究终.ppt

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药物相互作用研究
实验设计
研究人群或体外研究用细胞、微粒体
探针底物、抑制剂和诱导剂的选择
观察指标
样本量
数据统计分析
FDA要求:试验性新药与其他药物之间的相互作用研究应该在药物开发过程中进行,其作为药物有效性和安全性评价的一部分。
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目的:①判定试验性新药与其他药物之间是否存在潜在的相互作用:
②若存在,是否表明要采取剂量调整、额外的治疗监测、联用禁忌或者其他降低危险的措施。
内容:①鉴别其主要消除路径;
②药物分布中酶和转运体的作用程度;
③描述药物-药物相互作用的机制。
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一般策略
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体外研究

体外实验系统
重组P450酶
肝微粒体
肝细胞
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代谢酶介导的主要消除途径可依据决策树进行确证和进一步研究。
但特定条件下代谢酶介导的次要消除途径也需要进一步研究,在一些特殊群体中,这些酶会产生重要影响
例如:①肾脏功能障碍的患者服用主要通过肾脏消除的药物;②某酶的慢代谢型人服用由该酶代谢的药物;③患者在同时服用介导次要消除途径的代谢酶的强烈抑制剂。
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在确定药物是否会抑制某一特定CYP酶的体外试验中,可将药物与该酶的探针底物共孵育
对于可逆性抑制剂,当抑制剂在酶活性位点的浓度接近或超过Ki值时,就会产生明显的抑制作用。
[I]/Ki值预测体内相互作用是否存在
若[I]/Ki比值越大,相互作用的可能性越大。若[I]/,则有可能存在相互作用,有必要作进一步的体内研究。
IC50:酶催化反应被抑制达到50%最大抑制作用时抑制剂的浓度

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对于机制性抑制剂,由于其抑制作用具有时间依赖性,要在加入底物前,对抑制剂预孵育30min。
若产物生成率既有时间依赖性又有浓度依赖性,则说明该抑制剂为机制性抑制剂。
若体外研究发现某抑制剂的抑制作用具有时间依赖性,则需要进行进一步的体内研究。
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体外诱导试验的模型--原代肝细胞。
在评价药物是否能诱导某一P450酶时,需要阴性对照和阳性对照。
阳性对照:使用有效的诱导剂(即浓度<500μmol/L时,能使催化活性增加2倍以上的诱导剂),可判断来源于不同个体的肝细胞酶活性是否存在差异。

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试验药引起酶活性的改变与阳性对照相比≥40%时,可视为酶诱导剂。
EC50值:产生50%最大诱导作用时的有效药物浓度。
其他一些体外鉴定酶诱导作用的实验方法,如:用Western免疫印迹法或免疫沉淀法来测定酶蛋白含量的变化,用RT-PCR在mRNA水平测定酶含量的变化,或者进行受体基因试验。但是这些试验只能提供支持性的资料,并不一定能体现酶活性。
实验方法
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