文档介绍：该【使用saha和硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的方法 】是由【开心果】上传分享，文档一共【61】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【使用saha和硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的方法 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。使用saha和硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的方法
专利名称::使用saha和硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的方法
技术领域:
:本发明涉及治疗多发性骨髓瘤的方法,该方法包括与一或多种抗癌剂组合给予组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂例如辛二酰苯***异羟肟酸(SAHA),抗癌剂包括硼替佐米(Bortezomib)。合并数量合起来可以包括治疗有效量。
背景技术:
:多发性骨髓瘤(浆细胞的B细胞恶性肿瘤)代表第二种最普通的血液恶性肿瘤。在美国,年发病率是每100,000人中大约有4个人。每年确诊大约13,600个多发性骨髓瘤的病例。由于该疾病,每年大约11,200人死亡,占所有癌症死亡者中的大约2%。多发性骨髓瘤的特点在于浆细胞的单一克隆的肿瘤增殖参与单克隆免疫球蛋白的产生。虽然多发性骨髓瘤细胞起初对放射治疗和化学治疗敏感,但持久的完全响应是稀少的,并且最初响应的几乎所有患者最终会旧病复发。由于疾病的发展,对感染的抗性降低、显著的骨胳毁坏(骨骼疼痛、病理性骨折和高钙血症)、贫血、肾衰竭和粘滞性过高引起发病和最终的死亡。迄今为止,常规治疗方法不会导致长期的无病存活率,这就突出了开发新药来治疗该不治之症的重要性。人们经常尝试通过诱导肺瘤细胞的终末分化来治疗癌症
(.,Roberts,.,和Driscoll,.(1985),C朋cer:尸n力cz)/e51tmt/Pra"/ceo/(9wco/ogy,,S.,Rosenberg,.,和DeVita,.,Jr.,,(,Philadelphia),)。在细胞培养才莫型中,已经报道的是,使细胞与各种刺激物接触可以产生分化,刺激物包括环化amp和视黄酸(Breitman,.,Selonick,.,和Collins,.(1980)/Voc7V^/.yted77:2936-2940;Olsson,,.(1982)Owcw42:3924-3927),阿柔比星及其它蒽环类抗生素(Schwartz,,.(1982)Owcwi^:2651-2655)。有大量的证据表明,致瘤性转化不一定破坏癌细胞分化的潜力(Sporn爭乂;Marks,.,Sheffery,M.,和Rifkind,.(1987)C騰wL47:659;Sachs,L.(1978)淑匿flom/.」274:535)。有许多肿瘤细胞的例子,它们不对正常的增殖调节剂作出反应,似乎在其分化程序的表达方面受到了阻滞,但仍然可能诱导其分化和停止复制。各种药剂可以引起各种转化的细胞系和原发性人肺瘤外植体,以表达更多的分化特征。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如辛二酰苯***异羟肟酸(SAHA)属于这种类别的药剂,其具有诱导肺瘤细胞生长抑制、分化和/或细J包程序死亡的能力(Richon,.,Webb,Y.,Merger,,
(1996)尸A645"93:5705-8)。这些化合物针对肿瘤细胞变成恶性细胞的固有能力的机理作为靶向,因为以抑制动物肺瘤生长的有效剂量来使用它们似乎不具有毒性(Cohen,.,Amin,S.,Marks,.,Rifkind,.,Desai,D.,和Richon,.(1999)v4w"cawcw7^earc/z19:4999-5006)。在核小体组蛋白的翻译后的乙酰化期间,HDACs施加它们的粑向作用,其影响染色质结构,由此调节基因表达。围绕凝聚、非乙酰化组蛋白所环绕的DNA是转录非活性的,而N-末端组蛋白赖氨酸残基的乙酰化作用使DNA与可促进转录活性的重要转录因子接触(WorkmanandKingston,1998;Arts爭乂,2003)。通过组蛋白乙酰基转移酶(HATS)和HDACs来调节组蛋白乙酰化作用和脱乙酰作用之间的动态平衡。HDACs对核小体组蛋白的作用导致染色质的紧密螺旋、和各种基因的表达停止,包括涉及细胞存活、增殖、分化和细胞程序死亡的调节的那些表达(Jones和Baylin,2002)。HDACs的效果不局限于组蛋白脱乙酰作用。HDACs还充当蛋白质络合物的成员,以便对基因的启动子区补充转录因子,包括那些肿瘤抑制剂,并且它们影响特异性(specific)细胞周期调节蛋白的乙酰化状态(Arts爭乂,2003)。大量证据证明了HDAC抑制剂与一些其它药剂体外组合的效果。例如,SAHA和DNA去***化药剂(5-氮胞苷或地西他滨)的联用可以协同起作用,在各种癌细胞系中引起细胞程序死亡、分化和
/或细胞生长抑制(Tabe爭乂,2002;Zhu和Otterson,2003)。进一步的,当SAHA与抗代谢物5-***尿嘧啶结合时,在自然型和突变株-p53结肠直肠癌细胞中,可以观察到超相加至相加的抗增殖效果(DiGennaro爭乂,2003)。通过增加Bcr-Abl表达,SAHA与Gleevec⑧一起对抵御Gleevec⑧的慢性粒性白血病(CML)细胞是有效的(Nimmanapalli爭乂,2003;Yu爭乂,2003)。这些研究提出,SAHA与某些抗癌症药剂组合可以有效地组合实现所需要的治疗效能。除增加治疗效能的目标以外,组合治疗的另一个目的是在得到的组合中潜在降低单一组分的剂量,以便降低由高剂量单一组分所引起的有害或不良的副作用。由此,急需发现合适的治疗癌症例如多发性骨髓瘤的方法,包括可导致副作用降低和可有效治疗和控制恶性肿瘤的组合治疗。本发明概述本发明基于下列发现组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂例如辛二酰苯***异羟胂酸(SAHA)可以与硼替佐米(Bortezomib)组合使用,提供相加或协同治疗效果。硼替佐米(Bortezomib)以名称Velcade⑧销售。本发明涉及治疗多发性骨髓瘤的方法,包括给予需要其的患者适量的HDAC抑制剂例如SAHA、和适量的另一种抗癌症药剂例如硼替佐米(Bortezomib)。在本发明的具体方面中,对于21天周期的第4-11天的至少一个治疗周期,每天口服给予200mg至800mgSAHA或其可药用盐或水合物,对于21天周期的第1、4、
8和11天的至少一个治疗周期,-(Bortezomib)或其可药用盐或水合物。在具体实施方案中,多发性骨髓瘤是复发性和难治疗的多发性骨髓瘤。本发明进一步涉及可用于治疗多发性骨髓瘤的药物组合,其包含适量的HDAC抑制剂例如SAHA和适量的抗癌症药剂例如硼替佐米(Bortezomib)。在进一步实施方案中,以任何连续顺序、以任何交替顺序、同时或其任一组合来进行治疗过程。尤其是,HDAC抑制剂例如SAHA的给予和抗癌症药剂例如硼替佐米(Bortezomib)的给予可以同时进行、连续进行或例如交替的同时进行和顺序给予。本发明进一步涉及选择性的?I起胂瘤细胞的终末分化、细胞生长抑制和/或细胞程序死亡的方法,由此抑制患者中的这种细月包的增殖,该方法给予患者适量的HDAC抑制剂例如SAHA、适量的抗癌症药剂例如硼替佐米(Bortezomib),其中以有效引起细胞的终末分化、细胞生长抑制或细胞程序死亡的数量给予HDAC抑制剂和硼替佐米(Bortezomib)。在一个实施方案中,对于21天当中的第4-11天的至少一个治疗周期,每日以100mg的剂量给予两次SAHA或其可药用盐或水合物。在另一个实施方案中,对于21天当中的第4-11天的至少一个治疗周期,每日以200mg的剂量给予两次SAHA或其可药用盐或水合物。在另一个具体实施方案中,对于21天当中的第4-11天的至少一个治疗周期,每日以300mg的剂量给予两次SAHA或其可药用盐或水合物。在另一个具体实施方案中,对于
21天当中的第4-11天的至少一个治疗周期,每日以400mg的剂量给予一次SAHA或其可药用盐或水合物。在又一个实施方案中,对于21天当中的第4-11天的至少一个治疗周期,每日以400mg的剂量给予两次SAHA或其可药用盐或水合物。在另一个具体实施方案中,对于21天当中的第4-11天的至少一个治疗周期,每日以500mg的剂量给予一次SAHA或其可药用盐或水合物。在另一个实施方案中,对于21天当中的第4-11天的至少一个治疗周期,每日以600mg的剂量给予一次SAHA或其可药用盐或水合物。在又一个实施方案中,对于21天当中的第4-11天的至多y^个治疗周期,重复给予SAHA或其可药用盐或水合物。在本发明的另一个方面,在21天当中的第1、4、8和11天,以1mg/m2的剂量每日给予一次硼替佐米(Bortezomib)或其可药用盐或水合物。在本发明的又一个方面,以100mg的剂量每日给予两次SAHA或其可药用盐或水合物,^的总日剂量给予其可药用盐或水合物。在本发明的又一个方面,以100mg的剂量每日给予两次SAHA或其可药用盐或水合物,^的总日剂量给予其可药用盐或水合物。在又一个实施方案中,以100mg的剂量每日给予两次SAHA或其可药用盐或水合物,(Bortezomib)或其可药用盐或水合物。在又一个实施方案中,以200mg的剂量每日给予两次
SAHA或其可药用盐或水合物,(Bortezomib)或其可药用盐或水合物。在另一个实施方案中,以300mg的剂量每日给予两次SAHA或其可药用盐或水合物,^的总日剂量给予其可药用盐或水合物。在又一个实施方案中,以400mg的剂量每日给予两次SAHA或其可药用盐或水合物,(Bortezomib)或其可药用盐或水合物。在又一个实施方案中,以400mg的剂量每日给予一次SAHA或其可药用盐或水合物,(Bortezomib)或其可药用盐或水合物。在又一个实施方案中,以500mg的剂量每日给予一次SAHA或其可药用盐或水合物,(Bortezomib)或其可药用盐或水合物。在另一个实施方案中,以600mg的剂量每日给予一次SAHA或其可药用盐或水合物,(Bortezomib)或其可药用盐或水合物。在又一个实施方案中,用SAHA和硼替佐米(Bortezomib)治疗多发性骨髓瘤的方法进一步包括口服给予地塞米松或其可药用盐或水合物,其中对于21天当中的5天的至少一个治疗周期,以20mg的剂量每曰给予一次地塞米术>或其可药用盐或水合物。在进一步实施方案中,治疗多发性骨髓瘤的方法包括对于21天当中的第4-8天的至少一个治疗周期,以20mg的剂量每日口服给予一次地塞米松。在又一个实施方案中,对于
21天当中的第4-11天的治疗周期,用SAHA口服每天一次给予400mg至少一个治疗周期,和对于21天周期的第1、4、8和11天,。除非另外定义,本文使用的所有技术和科学名词具有与本发明所涉及的本领域普通技术人员通常所理解的含义的相同含义。虽然可以在本发明实践中使用与本文所描述那些相似的方法和物质或等效物,但合适方法和物质描述如下。本文中提及的所有的出版物、专利申请、专利及其它参考文献以其整体明确地引入作为参考。在出现矛盾的情况下,以本说明书(包括定义)为准。此外,本文中描述的物质、方法和实施例仅仅是说明性的,不是用来限制的。由下列详细说明和权利要求,本发明的其它特征和优势是显而易见的,并且由下列详细说明和;k利要求所包括。本发明的i,细il明出乎意料地发现,包括给予本文所描述的HDAC抑制剂SAHA和本文所描述的硼替佐米(Bortezomib)的组合治疗方法可以提供协同治疗效果。每个治疗(给予HDAC抑制剂和给予硼替佐米(Bortezomib))用于提供治疗有效的治疗。本发明进一步涉及治疗患者多发性骨髓瘤的方法,在一种治疗程序中,给予需要其的患者适量的辛二酰苯***异羟肟酸(SAHA)或其可药用盐或水合物,在另一种治疗程序中,给予适量的抗代谢药剂例如硼替佐米(Bortezomib),其中数量可以包括治疗有效量。
SAHA和硼替佐米(Bortezomib)的癌症治疗效果可以是相加或协同的。在一方面,在第一个治疗程序中,该方法包括给予需要其的患者第一个数量的SAHA或其可药用盐或水合物和另一数量的硼替佐米(Bortezomib)。本发明进一步涉及可用于治疗癌症或其它疾病的药物组合物。在一方面,药物组合物包含第一个数量的HDAC抑制剂例如SAHA或其可药用盐或水合物,和另一数量的抗癌症药剂例如硼替佐米(Bortezomib)或其可药用盐或水合物。第一和第二数量可以包括治疗有效量。本发明进一步涉及选择性的?I起肿瘤细胞的终末分化、细胞生长抑制和/或细胞程序死亡的方法,由此抑制患者中的这种细胞的增殖,该方法给予患者适量的HDAC抑制剂例如SAHA、适量的抗癌症药剂例如硼替佐米,其中以有效引起细胞的终末分化、细胞生长抑制或细胞程序死亡的数量给予HDAC抑制剂和硼替佐米。本发明进一步涉及选择性的引起肿瘤细胞的终末分化、细胞生长抑制和/或细胞程序死亡的体外方法,由此抑制这种细胞的增殖,该方法使细l包与适量的HDAC抑制剂例如SAHA、适量的抗癌症药剂例如硼替佐米接触,其中HDAC抑制剂和第二个(任选第三个和/或第四个)抗癌症药剂是以有效引起细胞的终末分化、细胞生长抑制或细胞程序死亡的数量给予的。鉴于与两种治疗方式相关的差分毒性,本发明的组合治疗提供了治疗优越性。例如,用HDAC抑制剂进行治疗可以导致用抗癌症药剂治疗所不能看到的具体毒性,反之亦然。因此,这种差分毒性可每个治疗以容许以不存在所述毒性或所述毒性最小的剂量给药,因此组合治疗可提供治疗剂量,同时避免了组合物药剂的每个组成部分的毒性。此外,当由于组合治
疗而达到的治疗效果具有增强或协同效果时,例如,显著地超过相加治疗效果,可以进一步降低每个药剂的剂量,由此更大程度地降低相关毒性。定义就本发明而论,在各种语法形式中,术语"治疗"是指预防(即化学预防)、治愈、逆转、减少、减轻、减到最小、抑制或中止疾病状态的有害影响、疾病进展、疾病病原体(例如细菌或病毒)或其它异常状态。例如,治疗可以包括减轻疾病的症状(即非必需的所有症状)或减少疾病的进展。因为一些本发明方法包括物理除去病原体,技术人员可以认识到,它们在给予本发明化合物的情况下是一样有效的,本发明化合物可以在接触病原体之前、与其同时(预防性治疗)和在接触病原体之后(甚至接触很久以后)给予本发明化合物的情况下进行给予。本文使用的癌症的治疗是指在哺乳动物例如人中部分或完全抑制、迟滞或防止癌症(包括癌症转移)的进展;抑制、迟滞或防止癌症(包括癌症转移)的反复;或预防癌症的发病或形成(化学预防)。此外,本发明的方法用于患有癌症的人类患者的化学预防的治疗。然而,该方法也可以在其它哺乳动物中有效治疗癌症。本发明的"抗癌药剂"包括本文所描述的那些,包括这种药剂的任何可药用盐或水合物,或任何游离酸,游离碱,或这种药剂的其它游离态