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专利名称:作为pde4抑制剂的四氢噻喃2,3-二氮杂萘***类衍生物的制作方法
发明申请领域本发明涉及新的四氢噻喃衍生物,其适合在药学工业中用于药物的生产。
因此本发明涉及式I的化合物其中R1和R2同时为氢或一起构成附加键,A表示S(硫)、S(O)(亚砜)或S(O)2(砜),Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物,其中R3是卤素、1-4C-烷氧基,或其完全或多数被***取代的1-4C-烷氧基,R4是卤素、1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基,或其完全或多数被***取代的1-4C-烷氧基,R5是卤素、1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基,或其完全或多数被***取代的1-4C-烷氧基,R6是1-4C-烷基和R7是氢或1-4C-烷基,或其中R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的5-、6-或7-元烃环,其任选地被氧或硫原子间隔,和这些化合物的盐,条件是不包括那些式I的化合物,其中A表示S(硫)和Ar表示式(a)的苯衍生物且R3和R4同时不是卤素。
1-4C-烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和***。
1-4C-烷氧基是除了氧原子以外还含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。本文中可以提及的具有1-4个碳原子的烷氧基,例如,丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。
1-8C-烷氧基是除了氧原子以外还含有1-8个碳原子的直链或支链烷基。本文中可以提及的具有1-8个碳原子的烷氧基,例如,辛氧基、庚氧基、异庚氧基(5-***己氧基)、己氧基、异己氧基(4-***戊氧基)、新己氧基(3,3-二***丁氧基)、戊氧基、异戊氧基(3-***丁氧基)、新戊氧基(2,2-二***丙氧基)、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。
本发明含义范围内的卤素是溴、***和***。
3-7C-环烷氧基表示环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基或环庚基氧基,其中优选环丙基氧基、环丁基氧基和环戊基氧基。
3-7C-环烷基甲氧基表示环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基或环庚基甲氧基,其中优选环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。
3-5C-环烷氧基表示环丙基氧基、环丁基氧基和环戊基氧基。
3-5C-环烷基甲氧基表示环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。
其完全或多数被***取代的1-4C-烷氧基是,例如,2,2,3,3,3-
五***丙氧基,全***乙氧基,1,2,2-三***乙氧基和特别是1,1,2,2-四***乙氧基,2,2,2-三***乙氧基,三***甲氧基和二***甲氧基,其中优选二***甲氧基。在此关系中的″多数″是指1-4C-烷氧基的半数以上的氢原子被***原子取代。
所谓的任选地被氧或硫原子间隔的螺连接的5-、6-或7-元烃环是指环戊烷、环己烷、环庚烷、四氢呋喃、四氢吡喃和四氢噻吩环。
式I的化合物的适当盐是所有酸加成盐。特别值得一提的是药学中常用的药理可耐受无机和有机酸。适宜的那些是与下列酸生成的水溶性和非水溶性酸加成盐,例如盐酸、氢溴酸、磷酸、***、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸;制备盐所用的酸采取等摩尔量比例或与此不同的比例-这取决于所用酸是否是一元或多元酸并且取决于期望得到何种盐。
可以获得的药理不可耐受盐,例如作为在本发明的化合物以工业化规模生产的过程中的过程产物,可以通过所属领域技术人员已知的方法转化为药理可耐受盐。
按照专业人员的常识,本发明的化合物及其盐可以含有,例如当分离成结晶形式时,不同量的溶剂。因此,在本发明的范围内包括式I化合物的所有溶剂化物并且特别是所有的水合物
以及式I化合物的盐的所有溶剂化物并且特别是水合物。
本发明的一个实施方式(实施方式1)是式I的化合物,其中R1和R2同时为氢或一起构成一个附加键,A表示S(O)(亚砜)或S(O)2(砜),Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物其中R3是卤素、1-4C-烷氧基或其完全或多数被***取代的1-4C-烷氧基,R4是卤素、1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或其完全或多数被***取代的1-4C-烷氧基,R5是卤素、1-4C-烷氧基或其完全或多数被***取代的1-4C-烷氧基,R6是1-4C-烷基和R7是氢或1-4C-烷基,或其中R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷、环己烷、四氢呋喃或四氢吡喃环,和这些化合物的盐。
实施方式1的式I的化合物中着重强调的是那些化合物,其中R1和R2一起构成附加键,A表示S(O)(亚砜)或S(O)2(砜),Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物,其中R3是1-2C-烷氧基或其完全或多数被***取代的1-2C-烷氧基,R4是卤素、1-4C-烷氧基或3-5C-环烷氧基,R5是1-2C-烷氧基或其完全或多数被***取代的1-2C-烷氧基,R6是***,R7是氢,或其中R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷或环己烷环,和这些化合物的盐。
实施方式1的式I的化合物中特别着重于那些化合物,其中R1和R2一起构成附加键,A表示S(O)(亚砜)或S(O)2(砜),Ar
表示式(a)或(b)的苯衍生物,其中R3是甲氧基或乙氧基,R4式***、甲氧基、乙氧基或环戊基氧基,R5是甲氧基,R6是***,R7是氢,或其中R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷或环己烷环,和这些化合物的盐。
本发明的另一实施方式(实施方式2)是式I的化合物,其中R1和R2一起构成附加键,A表示S(O)(亚砜)或S(O)2(砜),Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物,其中R3是1-2C-烷氧基或其完全或多数被***取代的1-2C-烷氧基,R4是1-4C-烷氧基,R5是1-2C-烷氧基,或其完全或多数被***取代的1-2C-烷氧基,R6是***,R7是氢,或其中R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷或环己烷环,和这些化合物的盐。
实施方式2的式I的化合物着重于那些化合物,其中R1和R2一起构成附加键A表示S(O)(亚砜)或S(O)2(砜),Ar表示式(a)的苯衍生物其中R3是甲氧基,R4是甲氧基,和这些化合物的盐。
本发明的另一实施方式(实施方式3)是式I的化合物,其中R1和R2同时为氢或一起构成附加键,A表示S(硫),Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物其中R3是1-4C-烷氧基,或其完全或多数被***取代的1-4C-烷氧基,R4是卤素,R5是卤素、1-4C-烷氧基或其完全或多数被***取代的1-4C-烷氧基,R6是1-4C-
烷基和R7是氢或1-4C-烷基,或其中R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷、环己烷、四氢呋喃或四氢吡喃环,和这些化合物的盐。
实施方式3的式I的化合物着重于那些化合物,其中R1和R2一起构成附加键,A表示S(硫),Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物,其中R3是1-2C-烷氧基或其完全或多数被***取代的1-2C-烷氧基,R4是***,R5是1-2C-烷氧基,或其完全或多数被***取代的1-2C-烷氧基,R6是***,R7是氢,或其中R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷或环己烷环,和这些化合物的盐。
本发明的另一实施方式(实施方式4)是式I的化合物,其中R1和R2同时为氢或一起构成附加键,A表示S(硫),Ar表示式(b)的苯衍生物,其中R5是卤素、1-4C-烷氧基或其完全或多数被***取代的1-4C-烷氧基,R6是1-4C-烷基和R7是氢或1-4C-烷基,或其中R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷、环己烷、四氢呋喃或四氢吡喃环,和这些化合物的盐。
实施方式4的式I的化合物着重于那些化合物,其中R1和R2一起构成附加键A表示S(硫),Ar表示式(b)的苯衍生物其中R5是1-2C-烷氧基或其完全或多数被***取代的1-2C-烷氧基R6是***,R7是氢,或其中R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷或环己烷环,和这些化合物的盐。
实施方式4的式I的化合物特别着重于那些化合物,其中R1和R2一起构成附加键A表示S(硫),Ar表示式(b)的苯衍生物其中R5是甲氧基,R6是***和R7是氢,和这些化合物的盐。
式I的化合物是手性化合物。手性中心存在于式I的化合物的4a位和8a位。在Ar表示式(b)的苯衍生物的情况中,如果取代基-R6和CH2R7不同的话,在二氢呋喃环中存在另一个手性中心。然而,优选此类化合物,其中取代基-R6和-CH2R7相同,或者一起且包含其所结合的二个碳原子构成螺连接的5-、6-或7-元烃环。编号所以本发明包括所有可能的纯非对映异构体和纯对映异构体,以及它们所有不同比例的混合物,包括外消旋体。优选那些化合物,其中4a位和8a位中的氢原子是cis-构型。在本文中尤其优选那些化合物,其中4a位的绝对构型(按照Cahn,Ingold&Prelog的规则)是S且8a位是R。通过所属领域技术人员已知的方法可以将外消旋体拆分为相应的对映异构体。优选在制备过程中借助于光学活性分离试剂在环己烷甲酸或1,2,3,6-四氢苯甲酸的阶段(如起始化合物A1和A3)将外消旋混合物分离为两种非对映异构体。作为分离试剂,可以提及,例如,光学活性***类化合物,如(+)-和(-)-型的1-苯乙***[(R)-(+)-1-苯乙***=(R)-(+)-α-***苄基***或(S)-(-)-1-苯乙***=
(S)-(-)-α-***苄基***)和***,光学活性生物碱奎宁、辛可宁、辛可尼丁和番本鳖。
本发明的化合物可以按照,例如,反应路线1制备环己烷甲酸或1,2,3,6-四氢苯甲酸与4-肼基-四氢噻喃的反应导致式I的化合物的生成。四氢噻喃化合物通过氧化反应可以转化为式I的砜和亚砜。
适宜地,该转化作用按照类似于本身为所属领域技术人员熟知的方法进行,例如采用下列实施例所述的方式。
环己烷甲酸和1,3,5,6-四氢苯甲酸的制备描述在,例如,WO98/31674、WO99/31090和WO99/47505中。
本发明的物质是以本身已知的方法分离和纯化,例如通过真空中蒸馏溶剂和重结晶由适当溶剂获得的残余物,或使其接受一种常规的纯化方法,例如在适当载体材料上柱层析。
通过将游离化合物溶于适当溶剂(例如***,如***、***乙基***或***异丁基***;醚,如***、四氢呋喃或二噁烷;***代烃,如二***甲烷或***仿;或低分子量脂族醇,如乙醇、异丙醇)可以制备盐,溶剂中含有所需的酸,或随后向其中加入所需的酸。通过过滤、再沉淀、用该加成盐的非溶剂沉淀或者通过蒸发溶剂来得到盐。反过来,所得的盐可以通过碱化转化为游离化合物,其随后可以转化为盐。以同样的方式,药理学不可耐受盐可以被转化为药理可耐受盐。
下列实施例详细描述,但不限定本发明。而且,式I的其它化合物,虽然没有详细描述它们的制备,但以类似途径或所属领域技术人员常用的制备方法可以制备它们。
实施例中提及的化合物及其盐是本发明的优选化合物。
商业实用性本发明的化合物具有有用的药理学特性,这样的特性使它们能够被工业化利用。作为选择性环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(特别是IV型),它们一方面适合作为支气管治疗剂(由于其扩张作用及其呼吸频率或呼吸驱动增强作用可用于呼吸道阻塞的治疗),并且因其血管扩张作用适于勃起功能障碍的消除,而另一方面尤其适于治疗诸如呼吸道(哮喘预防)、皮肤、肠道、眼科、CNS和关节的疾病,特别是炎性疾病,这些疾病是由介质介导的,如组***、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如(白三烯类和前列腺素类)、细胞因子、白介素、趋化因子、α-、β-和γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶。在本申请中,本发明的化合物卓越之处在于低毒性、良好的肠道吸收作用(生物利用度高)、治疗谱宽且不存在明显副作用。
因其PDE抑制特性,可以将本发明的化合物应用在人和兽医学中作为治疗剂,其中它们可以用来,例如,治疗和预防下列疾病急性和慢性(特别是炎性和变应原引起)的不同起源的呼吸道疾病(支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD);皮肤病(尤其是增生、炎性和变应型),如牛皮癣(普通型)、毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒伤、肛殖区瘙痒、斑形脱发、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡和广布性脓皮病、内源性和外源性痤疮、酒渣鼻和其他增生性、炎性和变应性皮肤病;基于
TNF和白三烯类过度释放的疾病,例如关节炎型(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其他关节病症)的疾病,免疫系统的疾病(AIDS、多发性硬化),移植物抗宿主反应,同种移植排异,多型的休克(脓毒性休克、内***休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征和ARDS(***呼吸窘迫综合征))和胃肠道区域内的泛化炎症(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎);基于上呼吸道区域(咽、鼻)和相邻区域(鼻旁窦、眼)内的变应性和/或慢性、免疫假性反应的疾病,例如变应性鼻炎/鼻窦炎、慢性鼻炎/鼻窦炎、变应性结膜炎以及鼻息肉;还有可以用PDE抑制剂治疗的心脏疾病,例如心功能不全,或可以通过PDE抑制剂的组织舒张作用治疗的疾病,例如勃起功能障碍或与肾结石有关的输尿管的和肾的绞痛。此外,本发明的化合物用于治疗糖尿病无味和治疗与脑代谢抑制有关的病症,例如脑衰老、老年性痴呆(阿尔茨海默病)、与帕金森氏病有关的记忆缺陷或多发性脑梗塞性痴呆;和中枢神经系统的疾病,例如抑郁或动脉硬化性痴呆。
本发明进一步涉及包括人类在内的哺乳动物的治疗方法,所述的哺乳动物患有一种上述疾病。该方法的特征在于将治疗活性的和药理学有效且耐受量的一种或多种本发明化合物施用给该患病哺乳动物。