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专利名称:作为nos抑制剂的n-杂环衍生物的制作方法
技术领域:
本发明涉及用作氧化氮合成酶(NOS)抑制剂的N-杂环化合物以及衍生物,还涉及使用这些化合物治疗各种疾病的方法。
存在至少3种同工型氧化氮合成酶,其分为两个主要的类别组成型和可诱导型。已鉴别出两种组成型同工酶Ca和钙调蛋白依赖性的酶,而且还鉴别出一种可诱导型的同工酶。组成型同工酶是(1)神经元同工型,NOS-1或者nNOS,其存在于脑和骨骼肌中,以及(2)内皮同工型,NOS-3或者eNOS,其在血管的内皮、支气管树的表皮以及脑中表达。这些组成型同工酶不是本发明之NOS抑制剂的目标。
可诱导型的同工酶(NOS2或者iNOS)实际上在接触炎性细胞因子或者脂多糖后在所有的成核哺乳动物细胞中都表达。其在巨噬细胞和肺上皮细胞中的存在是特别值得注意的。可诱导型的同工酶既不会被钙刺激,也不会被钙调蛋白拮抗剂阻断。其包含几个紧密结合的辅因子,包括FMN、FAD和四氢生物蝶呤。
在炎性疾病的发病机理中涉及由可诱导型的NOS产生的氧化氮。在试验动物中,脂多糖或者肿瘤坏死因子α诱导的低血压可通过NOS抑制剂逆转。导致细胞因子诱导的低血压的病症包括脓毒性休克、血液透析以及癌症患者中的白介素疗法。期望
iNOS抑制剂对于治疗细胞因子诱导的低血压将是有效的。另外,最近的研究表明NO在炎症的发病机理中有着重要的作用,因此NOS抑制剂对于炎性肠疾病、脑缺血和哮喘具有有益的作用。NOS的抑制剂也可用于治疗***呼吸窘迫综合症(ARDS)和心肌炎,而且可用作移植疗法中短期免疫抑制的佐剂。
NO功能在生理中的多样性和广泛性使得NO相关现象的特异性治疗靶向是一个重要的考虑因素。因为内源性NO形成是相关但不同的同工酶作用的结果,NOS同工酶的不同抑制作用将使治疗具有更高的选择性,同时副作用更少。
发明简述在一个方面中,本发明涉及单个立体异构体形式的以下式(Ya)、(Yb)和(Yc)的化合物或者它们的混合物、或者其药物学上可接受的盐其中n和m相互独立地是1-4的整数;A是-C(O)OR1或者-C(O)N(R1)R2;W分别是N或CH;R1分别独立地是氢、烷基、芳基或者芳烷基;R2分别独立地是氢、C0-C20烷基、-(CH2)n-N(R1)2、杂环基烷基(任选被烷基、卤素、卤代烷基或者烷氧基取代)、芳烷基(任选被卤素、烷基、烷氧基或者-N(R1)2取代);R4是羟基、***基、杂环基、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(R1)-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1、或者-N(R1)-C(O)-N(R1)2;R5是氢、卤素、烷基、芳基、芳烷基或者卤代烷基。
在另一个方面,本发明涉及单个立体异构体形式的以下式
(IV)的化合物或其混合物、或者其药物学上可接受的盐其中AA是氨基酸;X、Y和Z独立地是N或者C(R19);U是N或者C(R5),其条件是仅当X是N而且Z和Y是CR19时,U才是N;W是N或者CH;R1和R2独立地选自于以下组中氢、任选被取代的C1-C20烷基、任选被取代的环烷基、-[C0-C8烷基]-R9、-[C2-C8链烯基]-R9、-[C2-C8链炔基]-R9、-[C2-C8烷基]-R10(任选被羟基取代)、-[C1-C8烷基]-R11(任选被羟基取代)、以及任选被取代的杂环基;或者R1和R2一起与它们所连接的氮原子形成任选被取代的N-杂环基;R5选自于以下组中氢、卤素、烷基、卤代烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基、-OR16、-S(O)t-R16、-N(R16)R21、-N(R16)C(O)N(R1)R16、-N(R16)C(O)OR16、-N(R16)C(O)R16、-[C0-C8烷基]-C(O)OR16、-[C0-C8烷基]-C(H)[C(O)OR16]2、以及-[C0-C8烷基]-C(O)N(R1)R16;R9分别独立地选自于以下组中卤代烷基、环烷基(任选被卤素、***基、烷基或烷氧基取代)、碳环基(任选被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代卤素、烷基和烷氧基)、以及杂环基(任选被烷基、芳烷基或者烷氧基取代);R10分别独立地选自于以下组中卤素、烷氧基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的芳烷氧基、任选被取代的-S(O)t-R22、酰基氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、(三苯基***)氨基、羟基、巯基、以及烷基磺酰***基;R11分别独立地选自于以下组中***基、二
(烷氧基)烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基;R16分别独立地是氢、烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基或者环烷基;R19是氢、烷基(任选被羟基取代)、环丙基、卤素、或者卤代烷基;R21分别是氢、烷基、环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、-C(O)R22或者-SO2R22;或者R21与R1以及它们所连接的氮一起形成任选被取代的N-杂环基;或者R21与R16以及它们所连接的氮一起形成任选被取代的N-杂环基;R22分别独立地是烷基、环烷基、任选被取代的芳基或者任选被取代的芳烷基;以及t是0、1或2。
在另一个方面中,本发明涉及包含上述式(Ya)、式(Yb)、以及式(Yc)的化合物的、以及药物学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个方面中,本发明涉及治疗由于氧化氮形成异常所导致的病症的方法,其包括向患有由于氧化氮形成异常导致的疾病的哺乳动物给药治疗有效量的上述式(Ya)、式(Yb)、以及式(Yc)的化合物。发明详述定义除非另有说明,在本发明的说明书和权利要求书中所采用的下述术语具有如下意义
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-8个碳原子的、通过单键连接在分子的其他部分上的基团,如***、乙基、正丙基、1-***乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二***乙基(叔丁基)等。具有8个以上碳原子的烷基在此用
“[Cx-Cy烷基]”表示,其中x和y代表碳原子的数量。烷基可任选地被独立地选自于以下组中的取代基取代卤素、羟基、烷氧基、羧基、***基、羰基、烷氧基羰基、***基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、烷硫基、脒基、芳基、杂环基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、以及二烷基氨基羰基。
“链烯基”是指仅由碳和氢原子组成的、包含至少一个双键的、具有1-8个碳原子的、直链或支链的、单价或二价的基团,如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
“链炔基”是指仅由碳和氢原子组成的、包含至少一个叁键的、具有1-8个碳原子的、直链或支链的、单价或二价的基团,如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基团,其中Ra为如前定义的烷基,如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)ORa的基团,其中Ra为如前定义的烷基,如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基等。
“烷氧基羰基烷基”是指式-Ra-C(O)ORa的基团,其中Ra独立地为如前定义的烷基,如2-(甲氧基羰基)乙基、3-(乙氧基羰基)丙基、4-(正丙氧基羰基)丁基等。
“烷基磺酰基氨基”是指式-N(H)S(O)2-Ra的基团,其中Ra
为如前定义的烷基,如甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基等。
“烷基磺酰基”是指式-S(O)2-Ra的基团,其中Ra为如前定义的烷基,如甲磺酰基、乙磺酰基等。
“烷硫基”是指式-SRa的基团,其中Ra为如前定义的烷基,如甲硫基、乙硫基、正丙硫基等。
“脒基”是指式-C(NH)-NH2的基团。
“氨基”是指式-NH2的基团。
“氨基羰基”是指式-C(O)NH2的基团。
“氨基磺酰基”是指式-S(O)2NH2的基团。
“芳基”是指苯基或萘基。该芳基可任选地被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代羟基、巯基、卤素、烷基、链烯基、链炔基、苯基、苯基烷基、苯基链烯基、烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲酰基、硝基、***基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、脒基、脲基、烷氧基羰基氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单苯基氨基、单苯基烷基氨基、磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单苯基氨基烷基、单苯基烷基氨基烷基、酰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、以及二烷基氨基羰基烷基,这些基团的定义如本发明中所述。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团,其中Ra为如前定义的烷基,
Rb为如前定义的芳基,如苄基。芳基可任选地如上所述被取代。
“芳氧基”是指式-ORb的基团,其中Rb为如前定义的芳基,如苯氧基和萘氧基等。芳基可任选地如上所述被取代。
“芳氧基羰基”是指式-C(O)ORb的基团,其中Rb为如前定义的芳基,如苯氧基羰基。
“芳烷氧基”是指式-ORc的基团,其中Rc为如前定义的芳烷基,如苄氧基等。芳烷基可任选地如上所述被取代。
“芳烷氧基羰基”是指式-C(O)ORc的基团,其中Rc为如前定义的芳烷基,如苄氧基羰基。芳烷基可任选地如上所述被取代。
“芳基氨基羰基”是指式-C(O)N(Rb)H的基团,其中Rb为如前定义的芳基,如苯基氨基羰基等。芳基可任选地如上所述被取代。
“芳基氨基磺酰基”是指式-S(O)2N(Rb)H的基团,其中Rb为如前定义的芳基,如苯基氨基磺酰基等。芳基可任选地如上所述被取代。
“芳基磺酰基”是指式-S(O)2-Rb的基团,其中Rb为如前定义的芳基,如苯磺酰基等。芳基可任选地如上所述被取代。
“芳基磺酰基氨基羰基”是指式-C(O)N(H)S(O)2Rb的基团,其中Rb为如前定义的芳基,如苯磺酰基氨基羰基等。芳基可任选地如上所述被取代。
“酰基”是指式-C(O)-Ra和-C(O)Rb的基团,其中Ra是如上定义的烷基,而Rb是如上定义的芳基,如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等。
“酰氨基”是指式-N(H)-C(O)-Ra和-N(H)-C(O)-Rb的基团,其中Ra是如上定义的烷基,而Rb是如上定义的芳基,如乙酰氨基、苯甲酰氨基等。
“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-8个碳原子的、直链或支链的二价基团,如亚***、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基可任选地被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代烷基、羟基、-N(R16)R21或者-C(O)N(R1)R16,其中R1、R16和R21如发明简述部分中所定义的。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、饱和的、具有3-10元单环或者双环的稳定环基团,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、萘烷基等。在本发明的说明书中,除非另有说明,术语“环烷基”包括任选被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代的环烷基烷基、卤素、羟基、氨基、***基、硝基、烷氧基、羧基和烷氧基羰基。
“羧基”是指式-C(O)OH的基团。
“羧基烷基”是指式-Ra-C(O)OH的基团,其中Ra为如前定义的烷基,如羧***、2-羧基乙基、3-羧基丙基等。
“二(烷氧基)烷基”是式-Ra(-ORa)2的基团,其中Ra独立地为如前定义的烷基,而且
-ORa基团可连接在Ra基团的任意碳原子上,如3,3-二甲氧基丙基、2,3-二甲氧基丙基等。
“二烷基氨基”是指式-N(Ra)Ra的基团,其中Ra独立地为如前定义的烷基,如二甲氨基、二乙氨基、(***)(乙基)氨基等。
“二烷基氨基羰基”是指式-C(O)N(Ra)Ra的基团,其中Ra独立地为如前定义的烷基,如二甲氨基羰基、***乙基氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“二烷基氨基磺酰基”是指式-S(O)2N(Ra)Ra的基团,其中Ra独立地为如前定义的烷基,如二甲氨基磺酰基、***乙基氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基、二丙氨基磺酰基、乙基丙基氨基磺酰基等。
“卤素”是指溴、碘、***或***。
“卤代烷基”是指被一个或多个如前定义的卤素取代的如前定义的烷基,如三******、二******、三******、2,2,2-三***乙基、1-******-2-***乙基、3-溴-2-***丙基、1-溴***-2-溴乙基等。
“卤代烷氧基”是指式-ORd的基团,其中,Rd为如前定义的卤代烷基,如三***甲氧基、二***甲氧基、三***甲氧基、2,2,2-三***乙氧基、1-******-2-***乙氧基、3-溴-2-***丙氧基、1-溴***-2-溴乙氧基等。