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专利名称:丙型肝炎病毒复制的抑制剂的制作方法
技术领域:
本公开涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)复制抑制剂的抗病毒化合物。该化合物被期望作用于HCVNS5A(非结构5A)蛋白质。也提供了包含此类化合物的组合物、此类化合物在治疗HCV感染和/或减少HCV感染的可能性或症状严重程度中的应用、用于抑制NS5A非结构蛋白质功能的方法、和用于抑制HCV病毒复制和/或病毒产生的方法。
背景技术:
丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量感染个体中引起慢性肝疾病诸如肝硬化和肝细胞癌的主要健康难题。目前对HCV感染的治疗包括应用单独的重组干扰素-α或重组干扰素-α与核苷-类似物利巴韦林结合的免疫疗法。几种病毒编码酶是对于治疗干预的推定目标,包括金属蛋白酶(NS2-;3)、丝氨酸蛋白酶(NS3,氨基酸残基1-180)、解旋酶(NS3,全长)、NS3蛋白酶辅因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白(NS5A)和RNA-依赖性RNA聚合酶(NS5B)。对于治疗干预的一个确定目标是HCVNS5A非结构蛋白质,其描述于例如^mg-LaiTan&,HowHepatitisCVirusCounteractstheInterferonResponse:TheJuryIsStillOutonNS5A,284VIROLOGY1-12(2001)、和Kyu-JinPark^A,HepatitisCVirusNS5AProteinModulatesc~JunN-terminalKinasethroughInte
ractionwithTumorNecrosisFactorReceptor-associatedFactor2,278(33)(200中。非结构蛋白质NS5A是用于病毒复制和装配的基本组分。NS5A中位于或接近已知磷酸化位点的突变可以影响用于在细胞培养系统中高水平复制的能力,提示NS5A磷酸化在病毒复制效率中的重要作用。NS5A磷酸化的抑制剂可以引起减少的病毒RNA复制。NS5A是组织成三个分立(discreet)结构域的锌金属蛋白。NS5A经由N-端两亲性α-螺旋锚定位于RNA合成的膜结合位点。结构域I的晶体结构证明NS5A可以作为二聚体存在,具有位于单体的界面处的大的推定RNA结合沟。,Structureofthezinc-bindingdomainofanessentialcomponentofthehepatitisCviralreplicase,435(7040)NATURE374(2005).,CrystalStructureofaNovelDimericFormofNS5ADomainIProteinFromHepatitisCVirus,89(3)-403(2009).认为NS5A与RNA的相互作用对于该蛋白质在RNA复制中的功能是关键的。尚未对结构域II或III获得结构信息。近来的遗传作图已显示,尽管结构域II中的某些残基对于RNA复制是必要的,但结构域II的许多部分和全部结构域III是可有可无的。
ghuisen等人,IdentificationofresiduesrequiredforRNAreplicationindomainsIIandIIIofthehepatitisCvirusNS5Aprotein,(2008)。在结构域III中构建的突变导致可以维持RNA复制但在细胞培养中产生较低效价的感染病毒的病毒,证明RNA复制发生后关于NS5A的第二个不同的作用。,RegulationofHepatitisCVirionProductionviaPhosphorylationoftheNS5AProtein,404(3)PLOSPATHOGENSel000032(2008);NicoleAppel等人,MutationalAnalysisofHepatitisCVirusNonstructuralProtein5A:PotentialRoleofDifferentialPhosphorylationinRNAReplicationandIdentificationofaGeneticallyFlexibleDomain,79(5)(2005)。与其他非结构蛋白质不同,NS5A可以是反式互补的(trans-complemented),这与病毒复制酶外的功能一致。NS5A与众多宿主-信号传导途径的相互作用已得到描述(,EvidenceThatHepatitisCVirusResistancetoInterferonIsMediatedthroughRepressionofthePKRProteinKinasebytheNonstructural5AProtein,230VIROLOGY217(1997);AndrewMacdonald&MarkHarris,HepatitisCvirusNS5A:talesofapromiscuousprotein,(2004).)
,提示该蛋白质可将宿主细胞环境改变为有利于病毒的状态,此事件可要求从复制复合物解离的NS5A形式。存在对于开发用于HCV感染治疗的有效疗法的明显和长期需求。特别地,需求开发用于治疗HCV-感染患者的化合物和选择性抑制HCV病毒复制的化合物。发明概述
本公开涉及式(I)的新颖化合物和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前体药物或异构体。这些化合物或是作为化合物或是他们的药学上可接受的盐(适当时)用在HCV(丙型肝炎病毒)NS5A(非结构5A)蛋白质的抑制、HCV感染的一种或多种症状的预防或治疗、HCV病毒复制和/或HCV病毒产生的抑制中,和/或用作药物组合物成分。作为药物组合物成分,这些化合物——包括对此类化合物的水合物和溶剂合物的引用、和他们的盐可为主要的活性治疗剂,并且在适当时可与其他治疗剂结合,其他治疗剂包括但不限于其他HCV抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗。更具体地,本公开涉及式(I)化合物
(^J选自9-元双环芳基环系统,所述系统含有独立地选自N、0和S的0至4个杂原
子,并且在C或N原子上被Ii个取代基R1取代,
每一R1独立地选自氢、卤素、-0R3a、-CN、-O^H2V6C(0)R3、-C02R3a、-C(O)N(R3a)2、-SR3a、-S(0)R3a、-S(O2)R3a、-(CH2)0_6N(R3a)2、-N(R3a)SO2R3a、-N(R3a)CO2R3a
、-N(R3a)C(0)R3、-N(R3a)COR3a、-N(R3a)C(O)N(R3a)、C1^6烷基、含有选自N、0禾ΠS的0至3个杂原子的C3_8碳环、和苯基,并且
所述Cp6烷基、C3_8碳环和苯基被0至3个取代基取代,所述取代基独立地选自氢、卤素、-0R%、-CN、-CO2R3a,-C(O)N(R3a)2、-N(R3a)2,-N(R3a)CO2R3a、-SR3\_S(0)R3a、-S(O2)R3\-N(R3a)SO2R3a,-N(R3a)CO2R3a,-N(R3a)C(O)N(R3a)、C1^6烷基、-O-C1^6烷基、-S-C1^6烷基和C3-S环烧基,“是至4,
每一R3独立地选自氢、C1^6烷基、-OH、-O-Cp6烷基和C3_8环烷基,并且
和/或其药学上可接受的盐,其中每一R3a独立地选自氢、CV6烷基和C3_8环烷基;Γζ)是选自下列的基团
(a)-C^c-,和
(b)选自下列的芳基环系统B’
权利要求
(I)的化合物
(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐,其中选自9-元双环芳基环系统,所述系统含有独立地选自N、0和S的0至4个杂原子,并且在C或N原子上被ii个取代基R1取代,每一R1独立地选自氢、卤素、_0R3a、-CN、-C(O)R3,-CO2R3a,-C(O)N(R3a)2、-SR3\-S(O)R3\-S(O2)I^a
、-(CH2)0^6N(R3a)2,-N(R3a)SO2R3a,-N(R3a)CO2R3a,-N(R3a)C(O)R3,-N(R3a)COR3a,-N(R3a)C(O)N(R3a)、C1^6烷基、含有选自N、0禾ΠS的0至3个杂原子的C3_8碳环、和苯基,并且所述Cp6烷基、C3_8碳环和苯基被0至3个取代基取代,所述取代基独立地选自氢、卤素、-0R3\-CN、-CO2R3a,-C(O)N(R3a)2、-N(R3a)2,-N(R3a)CO2R3a,_SR3a、-S(0)R3a、-S(O2)R3\-N(R3a)SO2R3a,-N(R3a)CO2R3a,-N(R3a)C(0)N(R3a)、C1^6烷基、-O-CV6烷基和-S-C1^6烷基,“是至4,每一R3独立地选自氢、C1^6烷基、-OH、-O-C^6烷基和C3_8环烷基,和每一R3a独立地选自氢、CV6烷基和C3_8环烷基;是选自下列的基团(a)-C三c-,和(b)芳基环系统B’,其选自(i)5-至7-元单环环系统,和()8-至10-元双环环系统,并且所述芳基环系统B’含有独立地选自N、0和S的0至4个杂原子,且在C或N原子上被r个取代基R2取代,每一R2独立地选自氢、卤素、_0R4a、-CN、-CO2R4a,-C(O)N(R4a)2、-N(R4a)2,-N(R4a)COR4、-N(R4a)CO2R4a,-N(R4a)C(0)N(R4a)、-N(R4a)SO2R4a,-SR4\-S(0)R4a、-S(O2)R4a、被0至4个R4取代的Cp6烷基和被0至4个R4取代的C3_8环烷基,r是0至4,每一R4独立地选自氢、-OH、C1^6烷基和C3_8环烷基;每一R4a独立地选自氢、CV6烷基和C3_8环烷基;R1和R2可与和(J)共同形成含有独立地选自
N、0和S的1或2个杂原子的5-至9-元碳环;每一D是独立地选自下列的基团(a)单键,(b)-C(O)N(Rs)-,(c)-N(R5)C(O)-,和(d)5-或6-元芳基环系统D’,其含有独立地选自N、0和S的0至4个杂原子,且在C或N原子上被0至2个取代基R5取代,每一R5独立地选自氢、卤素、-OR6、-CN、-CO2R6,-C(O)N(R6)2,-N(R6)2,-N(Re)COR6、-SR6、-S(0)R6、-S(O2)R6、-N(R6)SO2R6,-N(X)2R6、-NC(0)N(R6)2、被0至3个R6取代的C^6烷基和被0至3个R6取代的C3_8环烷基,和每一R6独立地选自氢、C1^6烷基和C3_8环烷基;每一E是独立地选自下列的基团(a)单键,(b)-(C(R7)2)。_2NR7C(0)0。_「,和(c)吡咯烷基衍生物,其选自I是选自-C(0)-、-CO2-和-C(0)N(R7)-的二价基团,J是稠环系统,所述系统选自3-至7-元碳环和5-或6-元芳基环,所述环含有独立地选自N、0和S的0至4个杂原子,且在C或N原子上被取代基R9取代,每一R8a独立地选自氢、卤素、-0Η、-0(ν6烷基和CV6烷基,或两个R8a可共同形成氧代,每一R8b独立地选自氢、卤素、-0Η、-0(ν6烷基和CV6烷基,或两个R8b可共同形成氧代,每一R8e独立地选自氢和Cp6烷基,或选自R8a、R8b和R8c;的任何两个基团可共同形成螺-双环或桥连双环;每一R9独立地选自氢、卤素、C1^6烷基、-O-Cp6烷基、-S-CV6烷基、-NH-CV6烷基和-NHC(O)-Cp6烷基,每一R7独立地选自氢、
Cp6烷基和苯基,并且所述Cp6烷基和苯基被0至3个取代基取代,所述取代基独立地选自氢、卤素、Cp6烷基、-O-CV6烷基和-S-CV6烷基;以及每一G独立地选自(a)氢,(b)-ORicia,(c)-CN,(d)-CO2R10a,(e)-C(O)N(R10)2,(f)-SRicia,(g)-S(O)R10a,(h)-S(O2)R10a,⑴-N(R10)2,(j)-N(R10)SO2R10a,(k)-NCO2R10a,(1)-NC(O)N(R10)2,(m)具有0至4个取代基R11的Cp6烷基,每一R11独立地选自⑴-0H,(ii)-N(R10)2,(iii)=NR10,(iv)-O-C1^6烷基,(v)-C(O)R10,(vi)-S-Cp6烷基,(vii)-SO2-CV6烷基,(viii)3-至8-元碳环,其含有独立地选自N、0和S的0至3个杂原子,并且在N或C原子上具有0至3个取代基R12,并且每一R12独立地选自氢、卤素、具有选自Rki的0至3个取代基的C1^6烷基、-O-CV6烷基、-S-Cp6烷基、"OR10a>_CN、-C(O)R10,-CO2R10a,-C(O)N(R10)2,-SR皿、-S(0)R10a、-S(O2)R10a、-N(R10)SO2R10a,-NCO2R10a,-NC(0)N(R10)2和-N(R10)2,或两个R12共同形成氧代,和(ix)5-或6-元芳基,其含有独立地选自N、0和S的0至3个杂原子,且在N或C原子上具有0至3个取代基R13,并且每一R13独立地选自氢、卤素、CV6烷基、-O-Cp6烷基和含有独立地选自N、0和S的0至3个杂原子的3-至8-元碳环,(η)3-至8-元碳环,其含有独立地选自Ν、0和S
的0至3个杂原子,且在N或C原子上具有0至3个取代基Rw;和(ο)芳基环系统G’,其选自(i)5-至7-元单环环系统,和(ii)8-至10-元双环环系统,并且所述芳基环系统G’含有独立地选自N、0和S的0至4个杂原子,且在N或C原子上被0至3个取代基Rw取代;每一Rltl独立地选自⑴氢,(ii)-CN,(iii)Cp6烷基,(iv)-O-Cch6烷基,(v)-S-Cch6烷基,(vi)C1^6烷基-0-R14,(vii)-C(O)R14,(viii)-CO2R14,(ix)-SO2R14,(x)-N(R14)2,(xi)-N(R14)SO2R14,(xii)-NCO2R14,(xiii)-NC(O)N(R14)2,禾口(xiv)含有独立地选自N、0和S的0至3个杂原子的3-至8-元碳环,或两个Rki可共同形成氧代;每一Rltla独立地选自⑴氢,(ii)-CN,(iii)Cp6烷基,(iv)C1^6烷基-0-R14,(v)-C(O)R14,(vi)-CO2R14,(vii)-SO2R14,(x)-N(R14)2,(xi)-N(R14)SO2R14,(xii)-NCO2R14,(xiii)-NC(O)N(R14)2,禾口(xiv)含有独立地选自N、0和S的0至3个杂原子的3-至8-元碳环,并且两个Rki或Rltla基团可以与他们所连接的N共同形成环,所述环可被0至3个取代基R14取代,并且每一R14独立地选自氢、CV6烷基、C3_8环烷基、-(CH2)ch3C^8环烷基和苯基。
,其中每一X独立地选自CR1和N,
-3中任一项的化合物,其中所述^选自Θ
,其中所述选自飞V!INH述被O至3个另外的R1取代。
,其中所述TX^i^rrVrYtV音和,ιR1J和/^^J、其中所R1选自^r0Xi,其中所述广、.被至M^0^^3个另外的R1取代。
-6中任一项的化合物,其中每一R1选自氢、卤素、-CN和Ch6烷基t
,其中每一R1选自氢、***和-CN。
-8中任一项的化合物,其中所述
,其中所述
(I)的化合物
,其中所述和所述与一个所述取代基R1和一个所述取代基R2共同由选自下列的基团表示
,其中W选自-CH2-、-NH-,-Nd6烷基)-、-C(0)-、-CH2NH-,-CH2N(C1^6烷基)-、-CH2CH2-,-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2O-、-CH2CH2CH2-、-C(0)CH2CH2-、-CH2C(0)CH2-、_CH20CH2_、-CH2CH2C(0)-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2CH2N(CV6烷基)_、-CH2NHCH2-、-CH2N(C1^6烷基)CH2-、-NHCH2CH2-和-N(C1^6烷基)CH2CH2-。
-13中任一项的化合物,其中每一D独立地选自单键、