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专利名称:增强经皮肤渗透的组合物的制作方法
本发明有关药物组合物增强对人或低等动物受治疗体经皮肤给药的渗透,以及其在治疗各种疾病中的使用方法。
Rajadhyaksha在1976年至1984年发布的下列美国专利3,989,816、美国专利4,316,893、美国专利4,405,616和4,444,762。公开了使用1-烷基氮杂环庚-2-***及其同系物,增强药理学活性剂通过人和动物皮肤渗透性的方法和组合物。
,第118卷,474-477页中,Stoughton介绍了称为阿佐恩(Azone)的1-十二烷基氮杂环庚-2-***及其增强经皮肤渗透性能。
在美国专利4,557,934和4,537,776中,Cooper介绍了非甾族的抗炎化合物的典型组合物、抗病毒剂、镇咳药和其他含乙醇的药物、某些乙二醇、吡咯烷***、1-(2-羟乙基)-氮杂环戊-2-***和1-35%(阿佐恩)。1-十二烷基氮杂环庚-2-***。
,1153-1156页中,Cooper介绍了向在各种经皮肤的乙二醇溶剂配方中添加脂肪醇或脂肪酸,增强类似水杨酸的非极性分子渗透皮肤的方法。
,7页中,Akhter和Barry报导了油酸和阿佐恩(Azone)提高丙二醇和其他溶剂的***联苯丙酸配方对皮肤的渗透。
欧洲专利43738公开了提高二元皮肤渗透性抗炎剂的赋形剂,该赋形剂含有C3-C4-二醇、二醇酯或二醇醚,以及选自C12-C14脂肪酸的低级烷基酯、乙酸月桂酯和乙酸肉豆蔻酯的无序晶粒包封的化合物(Cellenvelope-disorderingCompound)。
、第36卷、303-311页中Patel等人已指出,经皮肤使用的现有技术药物配方的普通组分-丙二醇的浓度超过10%时,将导致刺激作用和(或)致敏作用。
1986年2月25日发布的美国专利4,572,909介绍了amlodipine、2-〔(2-氨基乙氧基)***〕-4-(2-***-苯基)-3-乙氧基羰基-5-甲氧基羰基-6-***-1,4-二氢吡啶及其盐,并且它们可作为抗局部缺血剂和抗高血压剂应用。
美国专利3,591,584号介绍了吡氧噻嗪、4-羟基-2-***-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酰***1,1-二氧化物、以及它们可以作为抗炎剂和止痛剂应用。
在美国专利4,309,427和4,563,452中,介绍了吡氧噻嗪相应的药物前体形式。
美国专利4,188,390介绍了喹噁哌嗪、4-氨基-2-〔4-(1,4-苯并二噁烷-2-羰基)哌嗪-1-基〕-6,7-二甲氧基喹啉,以及它们可作为心血管系统调节剂的应用,尤其可作为治疗高血压的调节剂。
美国专利3,669,966号介绍了吡磺环己脲、1-环己基-3-〔对-〔2-(5-***吡嗪羧酰***基)乙基〕-苯磺酰基〕尿素可作为抗糖尿病剂应用。
本发明提供了新的有益于增强经皮肤给药于人或低等动物受治疗体经皮肤的渗透量的药物组合物。本发明的组合物可以包括任何各种药物活性化合物或其药物前体。因此,本组合物包括一种安全有效量的药理活性化合物或其药物前体、一种含水的乙醇溶剂,该溶剂含有15至75%(体积)%(重量/体积)增强渗透剂,该增强剂选自1-烷基氮杂环庚-2-***(其中所述的烷基具有8至16个碳原子)和通式CH3(CH2)xCH=CH(CH2)YR3的顺式-烯烃化合物,通式中R3为CH2OH、CH2NH2或COR4,R4是OH或(C1-C4)烷氧基,X和Y各自为3至13的整数,并且X加Y的总和等于10至16。本发明特别意外的优点是,就给定的药物学活性化合物或药物前体来说,似乎在上述范围内有一定的乙醇浓度,在该浓度下经皮肤的渗透是最佳的。于是,本发明最佳组合物是这样的一种组合物,其中乙醇浓度在10%浓度范围内,对于特定的药理学活性化合物或药物前体来说,可得到最佳的经皮肤渗入。虽然15至75%的整个乙醇浓度范围与其浓度范围外的乙醇含量相比,以及与本技术领域:
中在经皮肤的配方中是有效的其他已知溶剂相云,通常可得到显著改进的经皮肤的渗透,但是使浓度范围进一步缩小到一个
“窗口”时,发现在此浓度范围内经皮肤渗透是最有利的。
虽然本发明可用于含有各种各样药理学活性化合物和药物前体的组合物,但是本发明特别适用于这样的组合物,它们可用来治疗患有风湿性或炎征疾病、局部缺血的心脏病、特别是患有咽痛、高血压或糖尿病的人或低等动物。
本发明组合物在药理学上特别有效的活性化合物或药物前体包括水杨酸甲酯、水杨酸、异丁苯丙酸、吡氧噻嗪和它的药物前体,及其药物上可接受的阳离子酸加成盐,以治疗风湿性或炎性疾病。特别有效的吡氧噻嗪的药物前体是如下通式的化合物及其药物上可接受的酸加成盐,其中R是(C1-C9)烷基,它可以是直链或支链烷基、CH(R1)O(OR2,R1是H或(C1-C3)烷基,R2是(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
本发明其他一些较好的组合物是那些在美国专利4,572,909(已列入本发明的参考文献)所介绍的采用amlodipine的组合物,在治疗人或低等动物的局部缺血的心脏病方面,尤其是治疗咽痛或高血压时,这些组合物是有效的。
本发明另外较好的组合物是那些治疗糖尿病的含有安全有效量吡磺环己脲的组合物。我们可以从美国专利3,669,966(已例入本发明的参考文献)得知这种药物活性化合物及其用于治疗糖尿病的情况。本发明还有较好的组合物是那些采用安全有效量喹噁哌嗪的组合物,有用于治疗高血压的本发明的最佳方法。在本发明的参考文献美国专利
4,188,390中,介绍了该化合物及其在抗高血压方面的应用。
在美国专利4,309,427中公开了吡氧噻嗪的酯药物前体。美国专利4,563,452介绍了上述吡氧噻嗪的噁嗪〔5,6-C〕1,2-苯并噻嗪药物前体。在本发明的参考文献中也包括了上述两篇专利文献。
在本发明组合物中,用于增强渗透性的特别好的一类是通式CH3(CH2)XCH=CH(CH2)YCOOH的顺式-单烯酸,其中X和Y为上述所定义,并且是上述的1-烷基氮杂环庚-2-***,其中所述的烷基具有10至14个碳原子。在此渗透增强剂种类中最佳的构成部分是顺式-9-十四碳烯酸、顺式-6-十五碳烯酸、顺式-6-十六碳烯酸、顺式-9-十六碳烯酸、油酸、顺式-6-十八碳烯酸、顺式-11-十八碳烯酸、顺式-12-十八碳烯酸、顺式-5-二十碳烯酸、顺式-9-二十碳烯酸、顺式-11-二十碳烯酸、顺式-14-二十碳烯酸、1-癸基氮杂环庚-2-***、1-十二烷基氮杂环庚-2-***和1-十四烷基氮杂环庚-2-***。
最佳的渗透增强剂是油酸、(顺式-9-十八碳烯酸)、顺式-11-十八碳烯酸、以及1-十二烷基氮杂环庚-2-***,在这里也称之为阿佐恩(Azone),因为它们效果好且易于得到。
为了达到在本发明组合物中生理活性化合物及其药物前体的最佳经皮肤渗透,乙醇浓度的较好范围是20至60%(体积)。
%(重量/体积),但为了效果和没有刺激的原因,%(重量/体积)。
如上所述,本发明还提供了治疗风湿性疾病或炎性疾病的方法通过使用本发明的药物组合物,包括一种安全有效量的药理学活性化合物,该化合物选自水杨酸甲酯、水杨酸、异丁苯丙酸、吡氧噻嗪和它的药物前体。
本发明通过使用含有一种安全有效量的amlodipine,本发明组合物还提供了治疗局部缺血心脏病的方法,通过使用一种安全有效量的吡磺环己脲提供了治疗糖尿病的方法,以及同样地使用喹噁哌嗪提供了一种治疗高血压的方法。
在这里,可以把供本发明药物组合物之用的安全有效量的药物学活性化合物或药物前体理解为通过经皮肤给药方法,提供治疗上有效的活性化合物的血液或局部含量。对于这种各个药理学活性化合物和药物前体,它们在治疗上的有效含量是本技术领域:
中已知的,可用于上述各个化合物。上述药物组合物可以采取各种形式,例如活性化合物或药物前体的溶液、凝胶或悬浮液。
在这里,生理活性化合物的药物前体表示与活性化合物有相关结构的化合物或其衍生物,当它们吸收进入人体或低等动物体内,可转化成所需要的生理活性化合物。药物前体本身可以有少许或一点也没有所需的活性。
在正常医学判断的范围内,所使用的生理活性化合物或药物前体的数量将随具体治疗条件而变化,即疾病的严重程度、治疗的持续时间、所采用的化合物性能、病人的情况以及在主治医师专门知识和经验范围内的其他因素。
当能采用各种生理活性化合物本发明的药物组合物或其药物前体,用于治疗真菌和细菌感染、炎性疾病、疼痛、包括心绞痛和高血压的局部缺血心脏病、变应性疾病和糖尿病,其中较好的一组生理活性化合物包括水杨酸甲酯、水杨酸、异丁苯丙酸、吡氧噻嗪和上述吡氧噻嗪的药物前体、所有这些可用于治疗风湿性病或炎性病、治疗局部缺血心脏病(特别是治疗咽痛或高血压)的Amlodipine、治疗糖尿病的吡磺环己脲和治疗高血压的喹噁哌嗪。
本发明药物组合物的剂量形式可包括溶液、洗液、软膏、乳膏、凝胶、栓剂、限速持续释放的配方及它的装置。
除了本发明组合物所需要的乙醇、水和渗透增强剂以外,典型的剂量形式可以包括惰性载体,例如产生凝胶的材料、矿物油、乳化剂、苯甲醇等。在下面的一些实例中对上述几个配方作了具体的说明。
在药物上所容许的上述生理活性化合物药物上可接受的盐包括含有酸性基团(例如羧酸)的那些化合物的阳离子盐、及含碱性氮原子的那些化合物的酸加成盐。
所谓在药物上可接受的阳离子盐指的是这类盐,它们是由药理学活性化合物(例如水杨酸和异丁苯丙酸)的游离羧酸基团经中和所形成。该中和是由上述含羧酸团的化合物同药物上可接受的碱、氨或***接触所产生的。上述金属的实例有钠、钾、钙和镁。上述***的实例有N-***葡糖***和乙醇***。
所谓在药物上的酸加成盐指的是上述生理活性化合物(例如吡氧噻嗪、amlodipine和喹噁哌嗪)的氨基和药物上可接受的酸之间形成的盐。上述酸的实例有乙酸、苯甲酸、氢溴酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。
渗透研究用的皮肤样品用颈脱位法处死8至16周龄的雄性无毛鼠。用外科手术切得全厚度的腹部皮肤切片,,然后在进行实验前,用索伦森的等渗压缓冲剂(,)使这些皮肤水合18个小时。将用外科手术或尸体解剖切得的***植皮成大约为400微米厚,并且用同样的方法进行水合处理。
用胰蛋白酶处理猪或人的皮肤,制备层角质层。这样,将全厚度皮肤样品植皮到350至400微米厚,把层角质层面敷在过滤纸上,%天然胰蛋白酶2的磷酸盐缓冲盐水()浸透。在37℃下经过若干小时后,从基础层上剥去该层角质层,用大豆胰蛋白酶抑制剂清洗,并且蒸馏水更换数次,然后把该层角质层敷在金属丝网眼上干燥。皮肤样品在室温下保持干燥贮藏到使用为止。
.,Somerville,NewJersey。
2.Ⅱ,MO63178,USA。
实例1Amlodipine经皮肤渗透的研究将用索伦森等渗压缓冲剂()水合18小时后的无毛鼠皮裱贴在扩散细胞上。植入合适的供体相和受体相取代水合溶液。由同步马达机组(每分钟300转)驱动磁性搅拌棒保证各个半价细胞不断地混合。采用循环水的集合管装置(完整的实验仪器)对扩散细胞进行水套保护,并且保持在37℃。,并且用高效液相色谱层析(HPLC)测定Amlodipine。该受体室充满新鲜的溶液,取代测定的材料。计算和记录出每单位时间内转移的稳定态amlodipine的渗入量。
Amlodipine的供体和受体溶液在所有的研究中使用了amlodipine苯磺酸盐,即2-〔(2-氨基乙氧基)-***〕-4-(2-***苯基)-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-***-1,4-二氢吡啶苯磺酸盐。制备了含55%、30%和20%乙醇(体积)(pH5)的乙醇水溶液。把足够的油酸添加到上述部分的溶液中,%体积/体积(%重量/体积
)。添加到其他部分的阿佐恩(Azone)中,%(体积/体积)。测定每种赋形剂在25℃的amlodipine苯磺酸盐的溶解度,以致80%饱和的药物溶液可以用作供体相。在受体室内使用没有药物或渗透增强剂(油酸或阿佐恩)的供体溶液的等同物。
Amlodipine的测量采用具有240毫微米紫外线探测的高效液相色谱完成Amlodipine的分析。流动相为6毫摩尔的1-辛烷磺酸钠、42%(体积/体积)乙***和1%(体积/体积),用85%(重量/体积)。在32℃温度下,。在注射前用流动相将所有的试样和标准样至少稀释为1∶1。峰高标定曲线是直线型的,。
研究的结果概括于下表。
表用乙醇水溶液和阿佐恩X或油酸作渗透增强剂时Amlodipine(以苯磺酸盐形式)对无毛鼠皮肤的体外渗透Amlodipine阿佐恩,油酸乙醇渗入量时间对比浓度,毫克%体积/%体积%体积毫克/延迟渗入/毫升*体积/体积/体积pH天/30小时量(厘米)-()**-()9