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中药新药研发申报流程及有关申报资料说明
一、中药新药的注册分类及说明
中药新药注册按审批管理的要求分以下几类:
未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。
新发现的药材及其制剂。
新的中药材代用品。
药材新的药用部位及其制剂。
未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。
未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。
改变国内已上市销售中药、天然药物给药门路的制剂。
改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。
仿造药。
注册分类1-6的品种为新药,注册分类7、8按新药申请程序申报,注册分类9的品种为已有国家标准的药品。
二、中药新药的研发及申报流程
中药新药的研发申报一般按以下程序进行:
选题立项——临床前研究——临床研究——申报审批——正式生产,此中,新药临床
前及临床研究的主要内容及注意事项分别列举以下:
(一)主要内容:
新药的临床前研究主要包含制备工艺(中药制剂包含原药材的根源、加工及炮制)、
理化性质、纯度、查验方法、处方挑选、剂型、稳固性、质量标准、药理、毒理、动物
药代动力学等研究。新发现中药材还应包含根源、生态环境、种植(养殖)技术、采收
办理、加工炮制等研究。
(二)注意事项:
从事新药安全性研究的实验室应切合国家药品监察管理局《药品非临床研究质量
管理规范》(GLP)的相应要求,实验动物应切合国家药品监察管理局的有关要求,以
保证各项实验的科学性和实验结果的靠谱性。
(一)主要内容:
新药的临床研究包含临床试验和生物等效性试验。新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评论试验。察看人体对于新药的
耐受程度和药物代谢动力学,为拟定给药方案供给依照。
Ⅱ期临床试验:随机盲法比较临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评论,介绍临床给药剂量。
Ⅲ期临床试验:扩大的多中心临床试验。应依照随机比较原则,进一步评论有效性、安全性。
Ⅳ期临床试验:新药上市后监测。在宽泛使用条件下观察疗效和不良反响(注意稀有不良反响)。
(二)注意事项:
新药临床研究的病例数应切合统计学要求。各种新药视类型不一样进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。某些类其余新药可仅进行生物等效性试验。
研制单位和临床研究单位进行新药临床研究,均须切合国家药品监察管理局《药品临床试验管理规范》(GCP)的有关规定。
研制单位在报送申报资料的同时,须在国家药品监察管理局确立的药品临床研
究基地中选择临床研究负责和担当单位(Ⅳ期临床除外),并经国家药品监察管理局赞同。
如需增添担当单位或因特别需要在药品临床研究基地之外的医疗机构进行临床研究,须
按程序另行申请并获取赞同。
新药临床研究的申请赞同后,研制单位要与被确立的临床研究单位签订临床研究合同,免费供给Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验药品,包含比较用药品,担当临床研究所需花费。
被确立的临床研究单位应认识和熟习试验用药的性质、作用、疗效和安全性,与研制单位按GCP要求一起签订临床研究方案,并严格依照临床研究方案进行。
,监察临
床研究的进行,以求保证依照方案履行。省级药品监察管理部门按国家药品监察管理局
的要求负责对临床研究进行监察检查。
临床研究时期若发生严重不良事件,担当临床研究的单位须立刻采纳必需举措保护受试者安全,并在24小时内向当地省级药品监察管理部门和国家药品监察管理局报告。
临床研究达成后,临床研究单位须写出总结报告,由负责单位汇总,交研制单
位。
三、新药申报的资料项目及说明
(一)综述资料:
药品名称。
证明性文件。
立题目的与依照。
对主要研究结果的总结及评论。
药品说明书样稿、草拟说明及最新参照文件。
包装、标签设计样稿。
(二)药学研究资料:
药学研究资料综述。
药材根源及判定依照。
药材生态环境、生长特色、形态描绘、种植或培养(培养)技术、产地加工和炮制方法等。
药材标准草案及草拟说明,并供给药品标准物质及有关资料。
供给植物、矿物标本,植物标本应当包含花、果实、种子等。
生产工艺的研究资料、工艺考证资料及文件资料,辅料根源及质量标准。
化学成份研究的试验资料及文件资料。
质量研究工作的试验资料及文件资料。
药品标准草案及草拟说明,并供给药品标准物质及有关资料。
样品查验报告书。
药物稳固性研究的试验资料及文件资料。
直接接触药品的包装资料和容器的选择依照及质量标准。
(三)药理毒理研究资料:
药理毒理研究资料综述。
主要药效学试验资料及文件资料。
一般药理研究的试验资料及文件资料。
急性毒性试验资料及文件资料。
长久毒性试验资料及文件资料。
过敏性(局部、浑身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性、依靠性等主要与局部、浑身给药有关的特别安全性试验资料和文件资料。
遗传毒性试验资料及文件资料。
生殖毒性试验资料及文件资料。
致癌试验资料及文件资料。
动物药代动力学试验资料及文件资料。
(四)临床研究资料:
临床试验资料综述。
临床试验计划与方案。
临床研究者手册。
知情赞同书样稿、伦理委员会赞同件。
临床试验报告。
(一)综述资料:
资料项目(1)--药品名称包含:①中文名;
②汉语拼音名;
③命名依照。(切合命名原则,剂型名称放在药物名称以后)
资料项目(2)--证明性文件包含:①申请人合法登记证明文件、《药品生产允许证》、《药品生产质量管理规范》认
证证书复印件,申请新药生产时应当供给样品制备车间的《药品生产质量管理规范》认
证证书复印件;
②申请的药物或许使用的处方、工艺、用途等在中国的专利及其权属状态的说明,
以及对别人的专利不构成侵权的申明;
③麻醉药品、精神药品、医用毒性药品研制立项批复文件复印件;
④申请新药生产时应当供给《药物临床试验批件》复印件;
⑤直接接触药品的包装资料(或容器)的《药品包装资料和容器注册证》或《入口
包装资料和容器注册证》复印件;
⑥其余证明文件。
资料项目(3)--立题目的与依照包含:①有关古、现代文件资料综述。②处方根源和选题依照。③国内外研究现状或生产、使用状况的综述。④对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必需性等的剖析,包含
和已有国家标准的同类品种的比较。中药还应供给有关传统医药的理论依照及古籍文件
资料综述等。
资料项目(4)--对研究结果的总结及评论:包含申请人对主要研究结果进行的总结,以及从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行的综合评论。
资料项目(5)--药品说明书样稿、草拟说明及最新参照文件:
包含按有关规定草拟的药品说明书样稿、说明书各项内容的草拟说明、有关安全性
和有效性等方面的最新文件。
资料项目(6)--包装、标签设计样稿:包含小包装、中包装、大包装标签设计样稿
(二)药学研究资料:
资料项目(7)--药学研究资料综述包含:①说明处方、剂型、辅料、制成总量、规格等。②简述制法及工艺参数。③说明中试研究结果。④简述质量标准内容,说明样质量量检测结果⑤简述稳固性观察方法及结果⑥说明直接接触药品的包装资料、容器以及药品有效期。
资料项目(8)--药材根源及判定依照:
中药注册申请,应当明确处方构成、药材基原、药材产地与资源状况以及药材前
办理(包含炮制)、提取、分别、纯化、制剂等工艺,明确要点工艺参数。
资料项目(12)--生产工艺的研究资料、工艺考证资料及文件资料,辅料根源及质量标准包含:工艺路线;评论指标;实验设计方法;提取、纯化、浓缩、干燥工艺条件的优化;剂型选择;制剂处方研究;制剂成型工艺研究;辅料根源、赞同文号、质量标准;中试研究的规模、批次;中试研究数据:批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等;有关成分的含量测定数据,计算转移率;制剂设施;工艺考证;工艺流程图。
资料项目(13)--化学成份研究的试验资料及文件资料包含:①原料化学成分的试验研究、文件资料。②工艺过程中化学成分的变化研究。
③制剂化学成分剖析。④新化学成分的研究、构造确证资料。
资料项目(14)--质量研究工作的试验资料及文件资料包含:①与质量研究有关的文件资料
②有关的质量控制研究
资料项目(15)--药品标准草案及草拟说明,并供给药品标准物质及有关资料包
括:
①药品标准草案。
②药品标准草案草拟说明。
③试验数据、图谱、照片。
④比较品、比较药材、比较提取物的有关资料。
资料项目(16)--样品查验报告书:是指对申报样品的自检报告。临床试验前报送
资料时供给起码1批样品的自检报告,达成临床试验后报送资料时供给连续3批样品的
自检报告。
资料项目(17)--药物稳固性研究的试验资料及文件资料包含:①试验设计(样品的批次和规模、包装及搁置条件、观察时间点、观察项目、分
析方法)
②试验方法(影响要素试验、加快试验、长久试验)
③供给实验数据、图谱、照片。
④研究结果评论(储存条件的确定、包装资料/容器的确定、有效期的确定)
(三)药理毒理研究资料:
(24)--过敏性(局部、浑身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮
肤、粘膜、肌肉等)刺激性、依靠性等主要与局部、浑身给药有关的特别安全性试验资
料和文件资料:
应依据药物给药门路及制剂特色供给相应的制剂安全性试验资料。拥有依靠性倾
向的新药,应供给药物依靠性试验资料。
资料项目(25)--遗传毒性试验资料及文件资料:
假如处方中含有没法定标准的药材,或根源于没法定标准药材的有效部位,以及
用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药(如避孕药、性激素、治疗性功能阻碍
药、促精子生成药、保胎药或有细胞毒作用等的新药),应报送遗传毒性试验资料。
资料项目(26)--生殖毒性试验资料及文件资料:
用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药(如避孕药、性激素、治疗性功
能阻碍药、促精子生成药、保胎药以及遗传毒性试验阳性或有细胞毒作用等的新药),
应依据详细状况供给相应的生殖毒性研究资料。
资料项目(27)--致癌试验资料及文件资料:
新药在长久毒性试验中发现有细胞毒作用或许对某些脏器组织生长有异样促使作
用的以及致突变试验结果为阳性的,一定供给致癌试验资料及文件资料。
申请新药临床试验,一般应报送资料项目1~4、7~31。
达成临床试验后申请新药生产,一般应报送资料项目1~33以及其余更改和补
充的资料,并详尽说明更改的原由和依照。
申请仿造药(中药、天然药物注射剂等需进行临床试验的除外),一般应报送资料项目2~8、12、15~18。
入口申请供给的生产国家或许地域政府证明文件及所有技术资料应当是中文本并附原文;此中质量标准的中文本一定按中国国家药品标准规定的格式整理报送。
因为中药、天然药物的多样性和复杂性,在申报时,应当联合详细品种的特色进行必需的相应研究。假如减免试验,应当充分说明原由。
、天然药物注射剂的技术要求另行拟定。
“注册分类1”的未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效
成份及其制剂,当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相像,或预期连续用药
个月以上,或治疗慢性频频发生性疾病而需常常间歇使用时,一定供给致癌性试验资料。
申请“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份及其制剂”,
若有由同类成份构成的已在国内上市销售的从单调植物、动物、矿物等物质中提取的有
效部位及其制剂,则应当与该有效部位进行药效学及其余方面的比较,以证明其优势和特色。
对于“注册分类3”的新的中药材代用品,除按“注册分类2”的要求供给临床前的相应申报资料外,还应当供给与被代替药材进行药效学对照的试验资料,并应提
供进行人体耐受性试验以及经过有关制剂进行临床等效性研究的试验资料,假如代用品
为单调成份,尚应当供给药代动力学试验资料及文件资料。
新的中药材代用品获取赞同后,申请使用该代用品的制剂应当按增补申请办理,但
应严格限制在被赞同的可代替的功能范围内。
“注册分类5”未在国内上市销售的从单调植物、动物、矿物等中提取的有
效部位及其制剂,除按要求供给申报资料外,尚需供给以下资料:
①申报资料项目第12项中需供给有效部位挑选的研究资料或文件资料;申报资料
项目第13项中需供给有效部位主要化学成份研究资料及文件资料;
②由数类成份构成的有效部位,应当测定每类成份的含量,并对每类成份中的代表
成份进行含量测定且规定下限(对有毒性的成份还应当增添上限控制);
③申请由同类成份构成的未在国内上市销售的从单调植物、动物、矿物等物质中提
取的有效部位及其制剂,如此中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效
成份,则应当与该有效成份进行药效学及其余方面的比较,以证明其优势和特色。
对于“注册分类6”未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂依照不一样类其余要求应供给资料为:
①中药复方制剂,依据处方根源和构成、功能主治、制备工艺等可减免部分试验
资料,详细要求另行规定;
②天然药物复方制剂应当供给多组份药效、毒理互相影响的试验资料及文件资料;
③处方中假如含有没法定标准的药用物质,还应当参照相应注册分类中的要求提
供有关的申报资料;
④中药、天然药物和化学药品构成的复方制剂中的药用物质必需拥有法定标准,
申报临床时应当供给中药、天然药物和化学药品间药效、毒理互相影响(增效、减毒或
互补作用)的比较性研究试验资料及文件资料,以及中药、天然药物对化学药品生物利
用度影响的试验资料;申报生产时应当经过临床试考证明其组方的必需性,并供给中药、
天然药物对化学药品人体生物利用度影响的试验资料。处方中含有的化学药品(单方或
复方)一定被国家药品标准收载。
对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂,应当说明新制剂的优势和特色。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂同样,此中没法经过药效或临床试考证明的,应当供给相应的资料。
对于“注册分类9”仿造药应与被仿造品种一致,必需时还应当提升质量标准。
对于临床试验
①临床试验的病例数应当切合统计学要乞降最低病例数要求;
②临床试验的最低病例数(试验组)要求:Ⅰ期为20~30例,Ⅱ期为
100例,
Ⅲ期为300例,Ⅳ期为2000例;
③属注册分类1、2、4、5、6的新药,以及7类和工艺路线、溶媒等有显然改变
的改剂型品种,应当进行Ⅳ期临床试验;
④生物利用度试验一般为18~24例;
⑤避孕药Ⅰ期临床试验应当依照本方法的规定进行,Ⅱ期临床试验应当达成起码
100对6个月经周期的随机比较试验,Ⅲ期临床试验应当达成起码1000例12个月经
周期的开放试验,Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变要素,达成足够样本量的
研究工作;
⑥新的中药材代用品的功能代替,应当从国家药品标准中选用能够充分反应被代
用药材功能特色的中药制剂作为比较药进行比较研究,
每个功能或主治病证需经过
2种
以上中药制剂进行考证,每种制剂临床考证的病例数许多于
100对;
⑦改剂型品种应依据工艺变化的状况和药品的特色,免去或进行许多于
100对的
临床试验;
⑧仿造药视状况需要,进行许多于100对的临床试验;
⑨入口中药、天然药物制剂按注册分类中的相应要求供给申报资料,并应供给在
国内进行的人体药代动力学研究资料和临床试验资料,病例数许多于
100对;多个主
治病证或适应症的,每个主要适应症的病例数许多于
60对。
中药、天然药物申报资料项目表
资
资
注册分类及资料项目要求
料
料
6
分
项
1
2
3
4
5
7
8
9
类
目
1
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+-
综
2
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
述3
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
资4
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
料
5
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
6
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
7
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
8
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
药
9
-+
+-▲▲▲▲---
学
10
-+
+
+▲▲▲▲---
资
11
-+
+-▲▲▲▲---
料
12
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
13
+
+
±+
+
+
+
+
+
+-
资
资
注册分类及资料项目要求
料
料
6
分
项
1
2
3
4
5
7
8
9
类
目
药14
+
+
±+
+
+±±±±-
学15
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
资
16
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
料
17
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
18
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
19
+
+*
+
+
+
+
+
+±-
20
+
+*
+
+
±+
+
+±
-
药
21
+
+*
+
+
±
+
+--
-
理
22
+
+*
+
+
+
+
+
+±-
毒
23
+
+±
+
+
+
+
+
+±-
理24
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
资
25
+
+▲
+
*
*
*
*
*
--
料
26
+
+
*
*
*
*
*
*
*
--
27
*
*
*
*
*
*
*
*
*
--
28
+-*
--------
29
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
临
30
+
+
+
+
+
+
+
+
+*
-
床
31
+
+
+
+
+
+
+
+
+*
-
资
32
+
+
+
+
+
+
+
+
+*
-
料
33
+
+
+
+
+
+
+
+
+*
-
说明:
“+”指一定报送的资料;
“-”指能够免报的资料;
“±”指能够用文件综述取代试验研究或按规定可减免试验研究的资料;
“▲”拥有法定标准的中药材、天然药物能够不供给,不然一定供给资料;
“*”依照申报资料项目说明和申报资料详细要求。