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文献阅读报告:
讲者:夏彬彬
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汇报内容
前言
临床常用的神经保护剂
主要作用机制
疗效和安全性
小结
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据WHO报告,过去十年全世界导致死亡或引发长期且严重的神经系统疾病的原因里面,卒中排第二位。
《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014)》指出,急性缺血性脑卒中特异性治疗的主要手段为:
第一,改善脑血循环,进行血管再通,迅速复流以挽救缺血半暗带;
第二,神经保护,减少再灌注损伤、抑制缺血级联反应以减轻神经功能缺损。
前言
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神经保护剂可减小脑梗死面积,无溶栓、抗凝治疗的出血风险,没有严格的时间限制等优势,使得卒中的早期治疗成为可能;因而广泛应用于临床,乃至近些年来几乎成为逢卒中必用的“神药”!但其疗效和安全性存在争议。
临床上常用的神经保护剂有哪些?主要作用机制是什么?疗效和安全性如何?
前言
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目前国内批准上市的神经保护剂有:
钙离子拮抗剂:尼莫地平、桂利嗪、***桂利嗪、桂哌齐特等;
自由基清除剂:依达拉奉;
细胞膜稳定剂:神经节苷脂、脑苷肌肽;
谷氨酸释放抑制剂:丁苯酞;
其他:奥拉西坦、鼠神经生长因子、小牛血去蛋白提取物、脑蛋白水解物、吡硫醇等。
鉴于神经保护剂较多、无法做到一一阐述,本次主要介绍目前临床上最常用的桂哌齐特、依达拉奉、神经节苷脂、丁苯酞、奥拉西坦。
临床常用神经保护剂
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艾美仕对上述神经保护剂在北上广深等32个大型城市2017年第四季度的市场份额进行统计分析,结果显示:
市场份额(按药品通用名排序)依次为神经节苷脂(30%)、奥拉西坦(27%)、依达拉奉(17%)、丁苯酞(15%)、桂哌齐特(11%),见下图。
临床常用神经保护剂
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桂哌齐特:
通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内,使血管平滑肌松弛,脑血管、冠状血管和外周血管扩张,从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量;能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用,降低氧耗;能抑制cAMP磷酸二酯酶,使cAMP数量增加;还能提高红细胞的柔韧性和变形性,提高其通过细小血管的能力,降低血液的粘性,改善微循环。此外,桂哌齐特还能通过提高脑血管的血流量,改善脑的代谢。临床上常用于心脑血管疾病及外周血管疾病:冠心病、心绞痛;脑动脉硬化,一过性脑缺血发作,脑血栓形成,脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症;下肢动脉粥样硬化病,血栓闭塞性脉管炎,动脉炎、雷诺氏病等。
主要作用机制
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依达拉奉:
可通过清除自由基,抑制脂质过氧化,从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志,脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉,可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少,使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床上用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
神经节苷脂:
能促进中枢神经系统损伤的功能恢复,对损伤后继发性神经退化有保护作用,对脑血流动力学参数以及因损伤后导致脑水肿有积极的作用,可通过改善细胞膜酶的活性减轻神经细胞水肿。临床上用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤以及帕金森氏病。
主要作用机制
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丁苯酞:
可能通过降低花生四烯酸含量,提高脑血管内皮NO和PGI2的水平,抑制谷氨酸释放,降低细胞内钙浓度,抑制自由基和提高抗氧化酶活性等起到神经保护作用。临床上用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。
奥拉西坦:
可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇***合成,提高大脑中ATP/ADP的比值,使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。临床上用于脑损伤及其引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的治疗。
主要作用机制
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桂哌齐特:
马来酸桂哌齐特注射液被国内广泛用于心脑血管疾病领域,该药最早于1974年在法国上市;但上世纪90年代,马来酸桂哌齐特在法国、西班牙、意大利等欧洲国家撤市,原因为临床使用中缺乏足够的有效性证明,同时有造成粒细胞减少的风险。该药在2000年左右已停止在日本再注册,但在中国和韩国,马来酸桂哌齐特注射液仍在使用当中。
CFDA药审中心在2012年对马来酸桂哌齐特及其注射液的安全性问题召开过专家咨询会,讨论结果认为存在潜在的粒细胞缺乏和白细胞减少安全性风险。但同时指出,目前产生该风险的原因是制剂本身还是其中的杂质尚不明晰,而且该产品原批准的适应证过于宽泛,如果在审的马来酸桂哌齐特注射液都按照普通的仿制药注射液免临床、批准上市,则可能会放大该产品的风险。因此要求马来酸桂哌齐特注射液的仿制药申请在药学研究充分的前提下进行临床研究。2016年6月30日,CFDA发布《总局办公厅关于马来酸桂哌齐特注射液上市后临床研究有关事宜的通知》,要求国内生产马来酸桂哌齐特的所有厂家于2018年6月30日前完成马来酸桂哌齐特注射液上市后的临床研究,并提出补充申请上报总局。逾期未完成临床研究的,一律停止本品生产销售。
疗效和安全性
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