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中山大学附属第三医院血液科
徐妍硕士研究生
1、MPD:是是一系或或多系分分化相对对成熟的的骨髓细细胞不断断的克隆隆性增殖殖所致的的一组肿肿瘤性疾疾病的统统称。
2、MPD包含含慢性粒粒细胞白白血病((CML),真真性红细细胞增多多症(PV),,原发性性血小板板增多症症(ET),和和原发性性骨髓纤纤维化((PMF),慢慢***性粒细胞胞白血病病(CNL),,慢性嗜嗜酸细胞胞白血病病/高嗜嗜酸细胞胞综合症症(CEL/HES))等多种种疾病。。
一、骨髓增殖殖性疾病(MPD)
MPD的病因因和发病机制制尚未完全明明确。2005年发表在在Nature上的一篇篇文章首次报报道了JAK2突变发生生于多种MPD,在他们们的研究中,,约80%的的PV患者存存在JAK2基因突变,,导致基因编编码产物第617位氨基基酸由缬氨酸酸突变为苯丙丙氨酸。
二、MPD发发病机制
这一变化导致致JAK激酶酶相关的特异异性的受体酪酪氨酸磷酸化化活性持续增增强,使红细细胞对细胞因因子如EPO的反应增强强,持续激活活JAK-STAT信号号途径,从而而发生PV,,这一机制在在小鼠模型中中得到证实。。同样地,,JAK2V617F也存在于其其他MPD中中[1]。这个基因因突变的发现现无疑对MPD的分类、、诊断和治疗疗产生了深远远的影响。
[1]JamesC,UgoV,LeCouédicJP,,2005,434:1144-1148.
三、JAK-STAT信信号途径
细胞因子与其其相应受体结结合后,引起起细胞质受体体构象的改变变,进而激活活与受体相关关联的JAK激酶,JAK激酶能够够使特异性受受体的酪氨酸酸残基磷酸化化,进而促使使相应的STAT因子磷磷酸化,从而而激活STAT因子。最最后,激活的的STAT蛋蛋白从受体上上游离形成二二聚体,进入入细胞核内与与GAS(gammaactivatedsite))增强子家族族成员相结合合,诱导靶基基因表达。
JAK
JAK
Stat
Stat
Stat
Stat
Stat
Stat
胞浆
胞核
胞浆
示意图:JAK-STAT信号途径径
能够激活JAK2激酶的的受体包括::EPO-R,TPO-R,GM-CSF-R,IL-3R,gp130受体家家族等。
研究组
PV
ET
骨纤
其他
对照组
JonesAV[2]
58/72
(81%)
24/59(41%)
15/35(43%)
30/152(20%)
0/160(0%)
VainchenkerW[3]
>80%
30%
25-75%
—
0%
NelsonME[4]
74%(n=506)
36%(n=339)
—
7%(n=556)
—
FeiHR[5]
42/57(%)
40/68(%)
8/12(%)
LuciaE[6]
%
%
%
50%
_
[2]JonesAV,KreilS,ZoiK,
JAK2V617Fmutationinchronicmyeloproliferativedisorders
;106(6):2162-8.
[3]VainchenkerW,
inJAK2(V617F)IsattheOriginofPolycythemiaVeraandAllowsa
:195-200.
[4]NelsonME,:whatdoweknownow,andwhereareweheaded?;47(2):177-94.
[5]FeiHR,ZhangR,ChenSN,;46(4):271-3.
[6]LuciaE,MartinoB,MammiC,-negativechronicmyeloproliferativedisorders:;49(10):1907-15.
参考文献:
在修订的2008WHO分类系统统中,有无JAK2突变变成为MPD主要的诊断断指标[7]。
(1)如果JAK2突变变阳性,血红红蛋白增加,,骨髓红系细细胞明显增生生可以诊断PV,即使血血红蛋白低于于以往WHO规定的指标标值,但却持持续超过正常常值20g/L的PV也可以确诊诊。
(2)如果JAK2突变变阳性,血小小板仅仅持续续大于450X109/L,骨髓巨巨核细胞增生生,可以诊断断ET。
四、2008WHO分类系统
[7]:The2008WorldHealthOrganizationcriteriaandpoint-of-,22,14–22
原WHO关于于PV诊断标标准如下:
A1:红细胞胞比积增高比比正常平均值值>25%或或血红蛋白男男性>185g/L、女女性>165g/L;
A2:无引起起继发性红细细胞增多原因因如无家庭性性红细胞增多多症,无低氧氧血症(动脉脉P02≤92%)、无无高氧亲和力力血红蛋白,,无截短的促促红素(Epo)受体和和无肿瘤分泌泌EPO所致致EPO升高高;
A3:脾大;;
A4:骨髓细细胞无Ph//bcr/abl,但可可有其他克隆隆性遗传学异异常;
A5:体外培培养有内源性性红系集落形形成;