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专利名称:四氢萘和茚满衍生物的制法的制作方法
本发明涉及新型的四氢萘和茚满衍生物,具有如下通式
其中,X和Y代表-CH2-或>C(CH3)2;Z代表基团-CHR8-,>CO,>CR8OR9,-CHR8-CHR8-,-CHOR7-CH2,-CO-CHOR7或-CHOR7-CHOR7-;R1代表***,***,碘,邻位溴,间位溴,低级烷氧基,酰氧基,硝基,羟基,氨基,低级烷基氨基,低级二烷基氨基或苯基;或是在邻位或间位上的低级烷基;R2和R3代表氢,低级烷基,三******或囟素,以及R2和R3中的其中一个代表氢,三******或低级烷基;R4和R5代表氢,烷基,烷氧基或囟素;R6代表氢,囟素,低级烷基或基团-OR7;R7代表氢,低级烷基或酰基;R8代表氢或低级烷基;m代表0~5的整数;某些基团R1,R7或R8可以互不相同;当Z为-CH2CH2-,同时m=0,R6则为氢;末端苯环被羟基化的1,2,3,4-四氢-1,1,4,4-四***6-(α-***-苯乙烯基)萘及其衍生物为例外。
所谓“低级”是指具有1~6个碳原子的基团。烷基,烷氧基可以是直链或支链,如***,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基和仲丁氧基。烷基和烷氧基R4和R5最好在10个碳原子以内,如分别为辛基,壬基,癸基,2,2-二甲辛基,辛氧基,壬氧基,癸氧基和2,2-二甲辛氧基。酰氧基的例子为烷酰氧基,可取的如乙酰氧基,丙酰氧基,丁酰氧基,新戊酰氧基和己酰氧基
;或者芳烃氧基,如苯甲酰氧基,对硝基苯甲酰氧基和甲苯酰氧基;或者芳烷酰氧基,如苯乙酰氧基;鹵素包括***、***,溴,碘。
通式Ⅰ化合物能以反式或顺式异构体存在,或者以两者的混合物存在。一般说来,通式Ⅰ化合物优先以反式存在。
在通式Ⅰ化合物当中,进一步可取的是那些X和Y代表>C(CH3)2,m=1或2(特别是1)的化合物。关于取代基R2和R3,R2优先为氢,R3优先为低级烷基,特别是***。R4优先为氢,烷基或烷氧基(带10个以内的碳原子)。R5和R6优先为氢。
本发明也涉及通式Ⅰ化合物的合成生产工艺,以通式Ⅰ化合物为基础的药物制剂,通式Ⅰ化合物对肿瘤及皮肤病的预防和治疗,还有应用通式Ⅰ化合物生产用于预防和治疗这些疾病的药物制剂。
按照本发明使通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应,可
制得通式Ⅰ化合物。其中,A和B代表的基团有以下几种情况A代表基团-CH(R3)P+(Q)3Y-或-CH(R3)P(O)(OAlk)2,B代表基团R21-CO-;或者
A代表基团R31-CO-,B代表基团-CH(R2)P+(Q)3Y-或-CH(R2)P(O)(OAlk)2或-CH(R21)mgHal;或者A代表基团-CH(R31)MgHal,B代表基团R2-CO-;上式Q为芳基;Y-是一种有机酸或无机酸的阴离子
;Alk是低级烷基;Hal是囟素;R21和R31是氢、三******或低级烷基;R1,R2,R3,R4,R5,X,Y,Z,及m的含义已见前述。末端苯环被羟基化的1,2,3,4-四氢-1,1,4,4-四***-6-(α-***苯乙烯基萘及其衍生物的制备除外。
于是,如有需要,硝基R1可被还原成氨基,氨基R1可使之一烷基化或二烷基化,酰氧基R1或R7可被皂化,Z基中的羰基可被还原成羟基,羟基R1或R7或Z基中的羟基可被烷化或酰化。
通式Ⅱ和通式Ⅲ的反应,可按照已知的Wittig反应,Horner反应和格氏反应的方法进行。在Wittig反应中,使用带基团A的通式Ⅱ化合物(A=-CH(R3)P+(Q)3Y-)或带基团B的通式Ⅲ化合物(B=-CH(R2)P+(Q)3Y-)。在酸结合剂存在下各组分互相反应,例如在丁基锂,氢化钠,或二甲亚砜钠盐等强碱存在下,特别在任选的,如1,2-环氧丁烷等低级烷基取代环氧乙烷的存在下进行反应。反应溶剂为任选的,如***或四氢呋喃等醚类,或苯等芳烃作为溶剂,反应温度范围在室温与混合物沸点之间。
在无机酸离子Y当中,***离子,溴离子或硫酸氢根离子更可取;在有机酸离子当中,甲苯磺酰氧基离子更可取。芳基Q以苯基或取代苯基,如对甲苯基更可取。
在Horner反应情况下,即用带基团A的通式Ⅱ化合物(A=-CH(R3)-P(O)(OAlk)2)或带基团B的通式Ⅲ化合物(B=-CH(R2)-P(O)(OAlk)2)
,借助于碱,组分起缩合反应,最好在惰性有机溶剂中进行,例如借助于氢化钠,在苯,甲苯,二***甲酰***,四氢呋喃,二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷中反应;或者,也可借助醇钠在烷基醇中,如甲醇钠于甲醇中进行反应。反应温度范围在0℃和反应混合物的沸点之间。
烷氧基OAlk,特别是低级烷氧基(带1~6个碳原子),如甲氧基或乙氧基。
通式Ⅱ化合物(A=-CH(R31)MgHal或通式Ⅲ化合物(B=-CH(R21)MgHal的反应,能在已知的格氏反应本身条件所要求下进行,例如,可用***或四氢呋喃等醚类作反应溶剂,于室温下进行,随后用酸性试剂加水裂解,如用对甲苯磺酸等有机酸。
在苯环上含有氨基的通式Ⅰ化合物(即R1是氨基)能方便地经过相应的硝基化合物制取。存在于通式Ⅰ化合物中的硝基,能采用已知方法和本身的条件,通过还原转变到氨基,例如用初生氢。存在于通式Ⅰ化合物中的氨基,能采用已知方法和本身的条件,用烷化剂(囟化烷或硫酸烃酯)使之单或双烷基化,或者通过甲醛或乙醛等醛类及***化硼氢化钠进行还原性烷化反应,或者通过甲醛或乙醛等醛类及***化硼氢化钠进行还原性烷化反应。Z所含羰基的还原以及羟基的烷化和酰化反应,也能按已知方法和本身的条件进行。例如,能用硼氢化钠之类的还原剂,将羰基还原成羟基。
通式Ⅰ化合物能以反式或顺式存在。在反应过程中得到的主要是反式。如有需要,可按已知方法的本身条件分离出顺式组分。
通式Ⅱ和Ⅲ的起始原料,在本文所述制备方法范围内属于未知或未加叙述的,能按照相似的已知方法或本文所述方法制备。
通式Ⅰ化合物具治疗活性,特别是它们具有抗皮脂溢,抗角质化,抗肿瘤和抗变应性/抗炎活性。应用下文叙述的方法步骤试验,可使这种活性显示出来。
A)按下列步骤,能在rhino种小鼠模型上测定抗角质化活性。rhino小鼠的皮肤有其特性,存在有充满角蛋白的表皮小囊和皮下囊肿,两者均衍生自毛囊。给予树脂样物(retinoids),导致表皮高度增生以及小囊上皮衬里增生。表皮变厚以及小囊尺寸缩减,导致上皮层改变了的结构趋向正常化。每日局部应用被试活性化合物的3%***溶液(),三周为一周期或每周三次口服悬浮于花生油中的活性成分,历时三周导致表皮大大增生,并且充满角蛋白的小囊显著减少。
B)按以下方法,可测定对化学诱发的乳腺癌的预防活性。将雌性Sprague-Dawley种在大鼠在控制温度和光线的条件下,随意增加饮水和饲料饲养。当大鼠年龄为50天时,每个大鼠用食管探子给予15mg于花生油中的二***苯并蒽。在给致癌物后一天,开始试验被试化合物的治疗作用。将试验动物体重记录下来,每
周模一下肿块大小,用游标卡尺测量。按公式D/2d2计算出体积,D表示肿瘤椭圆体较大直径,d表示较小直径,11周以后试验终止,并作出评价。在此试验中,除以30只对照动物接受正常饲料外,下列二组试验动物给药情况为1)33只大鼠每日服用30mg/kg被试化合物(掺入饲料内);2)36只大鼠每日服用90mg/kg被试化合物(掺入饲料内)。
C)此外,可按照以下方法,在大鼠移殖的软骨肉瘤上进行对肿瘤活性的测定。将动物的固体肿瘤剁碎,悬浮在磷酸缓冲液/***化钠溶液中,将此30%,经移殖的大鼠划分为若干试验组,每组8只。被试化合物悬浮于花生油中,每周口服给药5次,共给24天。在第24天切除肿瘤并称重量,结果以C/T之商表示,计算式如下C/T=(对照组肿瘤平均重量)/(实验组肿瘤平均重量)D)抗化生活性可按下法测定。将雌性Holtzmann种大鼠(体重约100g)经8天适应周期后在用甲硫硫比妥钠麻醉下进行卵巢切除,过14天后用于试验。在每一例中,2只动物放在笼子内,随意增加饲料,内含约2000国际单位维生素A(用分析方法测定)。在口服给予被试化合物之前,,连续给药6天。以肠胃外途径给予激素,导致在***涂片上有清晰的颗粒期形成,即鳞状化生。在口服被试物质
2天后,在***上皮上再次读出反应结果。按照Behrens和Karber两氏的面积计算法,计算出平均有效剂量。
E)通式Ⅰ化合物对大鼠皮脂分泌的活性可按以下方法步骤测定。雄性大鼠(体重约50~60g),在鼠龄为21~22天时切除睾丸,手术一周后,在清洗液中洗涤大鼠,以除去皮脂,后者是在试验前排泄出来的。仅将所用的载体物质给予一组大鼠。另一组中,。。大鼠经如此方法处理治疗14天。在第15天时,将试验动物整个身体浸泡在固定体积的***里游泳2分钟,以除去皮肤表面和毛皮上的皮脂,蒸发掉整份溶剂,固体残渣用重量法测定。由睾丸***激发到起的皮脂分泌增加,与单用两酸睾丸素处理过的大鼠的相应值比较,可用作活性测定的方法。
用通式Ⅰ化合物作A~E试验的结果,见下文中表Ⅰ~Ⅴ所示。
表ⅠA)rhino种小鼠体上抗角质化活性化合物剂量(口服)小囊直径缩减〔mg/kg〕〔μm〕〔%〕a0**********b0**********c012513391274006151d0**********
表ⅡB)化学诱发乳腺癌的预防化合物剂量(口服)带肿瘤的大鼠每只大鼠肿每只大鼠平均〔mg/kg〕〔为对照组的瘤的平均数肿瘤体积(mm)百分率%〕〔为对照组〔为对照组的的百分率%〕百分率%〕a3072472290694222b30106879090998743c3092567890854332
表ⅢC)对大鼠可移植软骨肉瘤的活性化合物剂量(口服)未经处理的对照动物和经处理的〔mg/kg〕动物肿瘤重量的C/ⅣD)ⅤE)对大鼠体上皮脂产生的抑制化合物剂量(口服)对由睾丸***激发引起的〔μg/大鼠〕皮脂分泌的抑制〔%〕a10067b10065e10071g10071a(E)-6-(对-***-α-***苯乙烯基)-1,2,3,4-四氢-1,1,4,4-四***萘b(E)-6-(对-溴-α-***苯乙烯基)-1,2,3,4-四氢-1,1,4,4-四***萘c1,2,3,4-四氢-6-〔(E)-对-甲氧基-α-***苯乙烯基〕-1,1,4,4-四***萘d1,1,3,3-四***-5-〔(E)-α-***苯乙烯基〕茚满e(E)-6-(对-碘-α-***苯乙烯基
)-1,2,3,4-四氢-1,1,4,4-四***萘f(E)-6-(对-***-α-***苯乙烯基)-1,2,3,4-四氢-1,1,4,4-四***萘g1,2,3,4-四氢-1,1,4,4-四***-6-(α-***苯乙烯基-7-辛基萘通式Ⅰ化合物能用于良性肿瘤,恶性肿瘤,癌症前期损害的局部和全身治疗。也可用于上述疾病的局部和全身预防。
此外,该类化合物也适用于痤疮,牛皮癣及其他皮肤病的局部和全身治疗,这些皮肤病伴随有增强的或病理变化的角质化以及炎性和变应性的皮肤病学上的疾病。还有,通式Ⅰ化合物也能用于因炎症,变性或癌变引起的粘膜疾病的控制。
药物制剂能通过肠内,肠胃外或局部途径服用,适用于肠内途径服用的制剂剂型有片剂,胶囊,糖衣丸,糖浆,悬浮液,溶液和栓剂。浸剂或注射液等剂型适用于肠胃外途径服用。服用剂量可视用药方式和途径及按照病人的要求而定。一般说来,考虑***~50mg/kg,最好是1~15mg/kg。
所服用制剂可以是一个剂量或几个剂量。含约5-200mg活性物质的胶囊为可取的剂型。制剂可包含惰性的或药效学上具有活性的添加剂。片剂或粒剂可含一系列粘合剂,填充材料,载体物质或稀释剂。液体制剂能以与水混溶的无菌溶液的形式存在。胶囊除含活性物质外,能含填充材料或稠化剂。此外,改善味道的添加剂,以及通常用作防腐剂,稳定剂,湿气保留剂,乳化剂,改变渗透压的盐类,缓冲液及其他添加剂等物质,均可存在于制剂中。
前面叙述的载体物质和稀释剂可以是有机或无机物质,如水,明胶,乳糖,淀粉,硬脂酸镁,滑石,阿刺伯树胶,聚二醇等及其类似物质。所有用于生产制剂的辅助剂必须是无毒的,这是先决条件。
活性物质作局部应用时,作成以下剂型使用方便,如软膏,酊剂,霜,溶液,洗剂,喷雾剂,悬浮液以及类似剂型。最好是软膏和霜以及溶液。这些打算用作为局部应用的制剂,能通过将通式Ⅰ化合物(活性成分)与无毒的、惰性的固态或液态的载体混合而制成,这些载体常用于制剂中,并适用于作局部治疗。
~5%,~2%;~5%,~2%。
如有需要,药物制剂可含有抗氧剂,例如生育酚(维生素E),N-***-γ-生育***,丁基化羟基茴香醚或丁基化羟基甲苯。
以下实例将进一步说明本发明。所示温度均为摄氏度。
实例1将45g溴化〔1-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四***-2-萘基)-乙基〕-三苯基鏻悬浮于200ml1,2-环氧丁烷中,加入8g4-***苯甲醛后,该混合物沸腾回流16小时。冷却后,将澄清的,淡黄色的溶液倒入1升甲醇/水(6∶4)的混合溶剂中,用己烷反复提取,有机相用水洗涤三次,硫酸钠干燥。蒸除溶剂,结晶状残余物用己烷重结晶,得