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专利名称:含乙内酰脲的葡糖激酶激活剂的制作方法
葡糖激酶(GK)是在哺乳动物中发现的四种己糖激酶之一[Colowick,.,酶(TheEnzymes),()学术出版社(AcademicPress),纽约,NY,第1-48页,1973]。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步,即将葡萄糖转化成葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶具有有限的细胞分布,其主要被发现于胰β-细胞和肝实质细胞中。此外,GK是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶,已报道这两类细胞在整个身体的葡萄糖体内平衡起重要作用[Chipkin,.,Kelly,,′s糖尿病(),Lea和Febiger,Philadelphia,PA,第97-115页,1994]。在GK显示出最高活性的一半时,葡萄糖的浓度大约为8mM。而当葡萄糖在很低浓度(<1mM)时,另外三种己糖激酶即被饱和。因此,当进食含碳水化合物餐后,随着血中葡萄糖浓度从禁食(5mM)增加至餐后(约等于10-15mM)水平,通过GK途径的葡萄糖流量提高[Printz,.,Magnuson,.,和Granner,.,营养学年度综述()(,,),年度综述(AnnualReview),Inc.,PaloAlto,CA,第463-496页,1993])。这些发现得益于10年前的假设GK在β-细胞和肝实质细胞中起到葡萄糖传感器的作用
(Meglasson,,(.)246,E1-E13,1984)。近年来,在转基因动物中的研究已经证实GK确实在整个身体的葡萄糖体内平衡中发挥关键作用。不表达GK的动物在出生后几日内死于严重的糖尿病,而过度表达GK的动物已经改善了葡萄糖耐受(Grupe,A.,Hultgren,B.,Ryan,,细胞(Cell)83,69-78,1995;Ferrie,T.,Riu,E.,***,,FASEBJ.,10,1213-1218,1996)。葡萄糖暴露的增加通过β-细胞中的GK与增加的胰岛素分泌偶联,通过肝实质细胞中的GK与增加的糖原沉积以及或许降低的葡萄糖产生偶联。
发现II型青年成熟期突发型糖尿病(MODY-2)是由GK基因突变后功能丧失而引起,表明GK在人体中也起葡萄糖传感器的作用(Liang,Y.,Kesavan,P.,Wang,,生物化学杂志(.)309,167-173,1995)。通过鉴定表达突变型GK并伴随增加的酶活性的患者,提供了进一步的证据支持GK在人的葡萄糖代谢的调节中扮演重要的角色。这些患者表现出与不正常提高的血浆胰岛素水平相关的禁食低血糖(Glaser,B.,Kesavan,P.,Heyman,,新英格兰医学杂志(.)338,226-230,1998)。尽管在大多数II型糖尿病患者中未发现GK基因的突变,能激活GK并由此增加GK传感器系统的敏感性的化合物仍然被用于治疗所有
II型糖尿病的高血糖症状。葡糖激酶激活剂能增加β-细胞和肝细胞中的葡萄糖代谢的流量(flux),其会偶联到增加的胰岛素分泌。这些药物将有用于治疗II型糖尿病。
本发明提供了一种包括下式的取代的乙内酰脲的化合物其中R1为具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的五-或六-元芳香杂环,该环是未取代的,或被下列基团所取代卤素,氨基,羟基氨基,硝基,***基,亚磺酰氨基,低级烷基,全***低级烷基,低级烷基硫基(loweralkylthio),全***-低级烷基硫基(perfluoro-loweralkylthio),低级烷基磺酰基,全***-低级烷基磺酰基,低级烷基亚磺酰基,或-(R5)n-C(O)-OR6;R2为含有5-7个碳原子的环烷基环;R3为氢,低级烷基,含有5-7个碳原子的环烷基环,未取代的芳基,被卤素或羟基取代的芳基,或具有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的未取代的五-或六-元芳香杂环;R4为氢,低级烷基,或R3和R4与它们相连的碳原子一起形成含有5-7个碳原子的环烷基环;
R5为-C(O)-或低级烷基;R6为低级烷基;n为0或1;*和**分别表示不对称中心,及其药用盐。
已发现式I化合物能激活葡糖激酶。葡糖激酶激活剂在治疗II型糖尿病中用于增加胰岛素分泌。因此,本发明的化合物由于其葡糖激酶激活剂的活性而用于增加胰岛素分泌。
本发明还涉及含有式I化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。另外,本发明还涉及这些化合物作为治疗活性物质的用途,以及它们在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的用途。本发明还涉及式I化合物的制备方法。此外,本发明涉及用于预防或治疗II型糖尿病的方法,其包括对人或动物给药式I化合物。
更具体地,本发明涉及上述式I化合物。本发明特别涉及下列化合物,其中R2和R3同时为环己基,或R3,当其为低级烷基时,为***,乙基,丙基或丁基,或R4,当其为低级烷基时,为***或乙基(尤其当R3和R4同时为这样定义的化合物),或R1,当被取代时,其被卤素,低级烷基,或-(R5)n-C(O)-OR6取代,或符合任何两个或多个,或全部的这些条件的化合物。对于其中R1、R2或R3未指定的本发明的任何化合物,优选变量如本段中所描述。
某些优选的式I化合物包括其中R1为取代的或未取代的噻唑基的化合物(化合物A)。在化合物A的实施方案中,包括其中R1为被卤素,低级烷基,或-(R5)n-C(O)-OR6取代的,并且尤其是被-(R5)n-C(O)-OR6取代的噻唑基的化合物(化合物A-1)。在化合物A-1中,优选R2为环戊基或环己基。还优选R3为环戊基或环己基。优选R4为氢。特别优选R2和R3为环己基。
在化合物A-1的优选实施方案中,R2和R3为环戊基或环己基,并且
R4为氢(化合物A-1a)。在化合物A-1a的一个实施方案中,n为0(例如该噻唑基被-C(O)-OR6取代)。这些化合物的例子为(S,S)-2-[[3-环己基-2-[4-(环己基)***-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯。
(S,S)-2-[[2-[4-(环己基)***-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环戊基丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯。
(S,S)-2-[[3-环戊基-2-[4-(环戊基)***-2,5-二氧代咪唑-1-基]丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯。
(S,S)-2-[[3-环己基-2-[4-(环戊基)***-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯。
在这些化合物中,R2和R3可以同时为环己基,例如(S,S)-2-[[3-环己基-2-[4-(环己基)***-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯。
在化合物A-1a的另一个实施方案中,R5为-C(O)-或低级烷基(例如,该噻唑基被-C(O)-C(O)-OR6或低级烷基-C(O)-OR6取代)。此外,在这些化合物中,R2和R3可以是环己基。这些化合物的例子有(S,S)-[2-[[3-环己基-2-[4-(环己基)***-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]丙酰基]氨基]噻唑-4-基]氧代乙酸乙酯,和(S,S)-[2-[[3-环己基-2-[4-(环己基)***-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]丙酰基]氨基]噻唑-4-基]乙酸乙酯。
在化合物A1的另一个实施方案中,R2为环戊基或环己基(化合物A-1b)。在化合物A-1b的一个实施方案中,R3为取代的或未取代的苯基,和
R4为氢。这些化合物的例子有(S,S)-2-[(2-(4-苄基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环己基丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯。
2-[[(S)-2-[(R)-4-(4-***苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-3-环己基丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯。
(S,S)-2-[[3-环己基-2-[2,5-二氧代-4-(4-羟基苄基)咪唑烷-1-基]丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯。
(S,S)-2-[[3-环己基-2-[2,5-二氧代-4-(3-羟基苄基)咪唑烷-1-基]丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯,和2-[[(S)-3-环己基-2-[(R,S)-2,5-二氧代-4-(4-***苄基)咪唑烷-1-基]丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯。
在化合物A-1b的另一个实施方案中,R3和R4中至少一个为低级烷基。这些化合物的例子有(S)-2-[[3-环己基-2-(4,4-二***-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯,和2-[[(S)-3-环己基-2-[(R)-2,5-二氧代-4-丙基咪唑烷-1-基]丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯。
在化合物A-1b的另一个实施方案中,R3为萘基和R4为氢。这些化合物的一个例子为(S,S)-2-[[3-环己基-2-[2,5-二氧代-4-(萘-2-基)***咪唑烷-1-基]丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯。
在化合物A-1b的另一个实施方案中,R3和R4与它们连接的碳原子一起形成含有5-7个碳原子的环烷基环。这些化合物的一个例子为
(S)-2-[[3-环己基-2-(2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[]壬-3-基)丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯。
在化合物A-1b的另一个实施方案中,R3为具有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的未取代的五-或六-元芳香杂环。这些化合物的一个例子为(S,S)-2-[[3-环己基-2-[2,5-二氧代-4-(噻吩-2-基)***咪唑烷-1-基]丙酰基]氨基]噻唑-4-羧酸甲酯。
在化合物A的一个实施方案(式I化合物,其中R1为取代的或未取代的噻唑基)中,R1为未取代的噻唑基(化合物A-2)。优选R2和R3为环己基,和R4为氢。这种化合物A-2的一个例子为(S,S)-3-环己基-2-[4-(环己基)***-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-N-(噻唑-2-基)丙酰***。
在另一个优选的式I化合物中,R1为取代的或未取代的吡啶(化合物B)。优选R2为环戊基或环己基,尤其是环己基。还优选R3为环戊基或环己基,尤其是环己基。优选R4为氢。
在化合物B的一个实施方案中,R2为环己基。在其中R2为环己基的这些化合物中,优选R3为环己基和R4为氢(化合物B-1)。
在化合物B-1的一个实施方案中,R1为取代的吡啶。优选吡啶被-(R5)n-C(O)-OR6取代,尤其是其中n为0和R6为低级烷基,如***(例如,甲氧基羰基)。这些化合物的例子有(S,S)-3-环己基-2-[4-(环己基)***-2,5-二氧代咪唑烷-1-
基]-N-(5-***吡啶-2-基)丙酰***。
(S,S)-6-[[3-环己基-2-[4-(环己基)***-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]丙酰基]氨基]烟酸甲酯,和(S,S)-N-(5-***吡啶-2-基)-3-环己基-2-[4-(环己基)***-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]丙酰***。
在化合物B-1的另一个实施方案中,R1为未取代的吡啶。这些化合物的例子有(S,S)-3-环己基-2-[4-(环己基)***-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-N-(吡啶-2-基)丙酰***。
在式I化合物中,″*″和″**″表示两个单独的不对称中心。优选在″**″指示的位置上的(S)对映异构体。但是,本发明的化合物可以是纯(R)(R)、纯(S)(S)、纯(R)(S)、纯(S)(R),或纯对映异构体的任何混合物。
在本申请的上下文中使用的术语″低级烷基″,除非另有指明,包括具有1-6个或1-7个碳原子的直链和支链烷基,如***,乙基,丙基,异丙基,优选***和乙基。除非另有指明,丙基包括两种形式的丙基(例如异丙基,n-丙基),丁基包括所有形式的丁基(例如异丁基,n-丁基,叔-丁基)。优选R3为***,乙基,丙基,或丁基。优选R4为***或乙基。
术语″环烷基环″可以是3-7个碳原子,但优选5-7个碳原子的环,尤其是环戊基,环己基,环丁基和环丙基。更优选的环烷基基团含有5-6个碳原子,例如环戊基和环己基,最优选环己基。因此,在本发明的一个实施方案中,例如,环烷基残基
R2为环戊基或环己基。在另一个实施方案中,环烷基残基R2为环戊基。在另一个实施方案中,环烷基残基R2为环己基。
本文中使用的″全***-低级烷基″是指其中低级烷基基团中的所有的氢被***取代或替换的低级烷基基团。优选的全***-低级烷基中有三******,五***乙基,七***丙基等等。
本文中使用的″低级烷基硫基(loweralkylthio)″是指上述定义的低级烷基基团,其中硫基(thio)结合到该分子的其余部分上。类似地,″全***-低级烷基″硫基是指上述定义的全***-低级烷基基团,其中硫基结合到该分子的其余部分上。本文中使用的″低级烷基磺酰基″或″低级烷基亚磺酰基″是指上述定义的低级烷基基团,其中磺酰基或亚磺酰基基团结合到该分子的其余部分上。类似地,″全***-低级烷基磺酰基″是指上述定义的全***-低级烷基基团,其中磺酰基基团结合到该分子的其余部分上。
当R3和R4与它们相连的碳原子一起形成含有5-7个碳原子的环烷基环时,其包括环碳原子和连接环碳原子和R4的亚***,这样如果R3和R4分别为亚***,形成环丁基。如果R3为亚***,R4为亚乙基,形成环戊基等。通过R3和R4与它们相连的碳原子一起形成的优选的环烷基环为环戊基。
本文使用的术语″卤素或卤原子″除非另有说明,表示所有四种卤素,即***,***,溴和碘。
R1和R3可以是任何具有1-3个,优选1-2个选自硫、氧或氮的杂原子的五-或六-元芳香杂环。任何这些五-或六-元芳香杂环可以用于本发明。其中,优选R1的环为噻唑和吡啶(尤其是吡啶),优选R3的环为噻吩。当R3为杂环时,R1和R3通过环碳原子连接到式I分子的其余部分上。上述残基R1,如例如噻唑基或吡啶基,可以在环碳原子上任选被下列基团所取代卤素,氨基,羟基氨基,硝基,***基,亚磺酰氨基,低级烷基,全***低级烷基,低级烷基硫基,全***-低级烷基硫基,低级烷基磺酰基,全***-低级烷基磺酰基,低级烷基亚磺酰基,或-(R5)n-C(O)-OR6,其中n、R5和R6如上式I所定义。噻唑基残基R1的优选取代基为式-(R5)n-C(O)-OR6的取代基,其中n、R5和R6如上式I所定义。吡啶基残基R1的优选取代基为卤素,低级烷基,或-(R5)n-C(O)-OR6,其中n、R5和R6如上式I所定义。R1优选是单取代的,但也可以是二或三取代的。优选取代基,尤其是吡啶的,为低级烷氧基(优选甲氧基)羰基。
本文使用的术语″芳基″表示具有6或10个碳原子的芳香环,如苯基或萘基。
优选的残基R3选自氢,低级烷基,环戊基,环己基,苯基,萘基,苯硫基,被卤素取代的苯基或被羟基取代的苯基。在一个实施方案中,R3为氢或低级烷基。在另一个实施方案中,R3为环戊基或环己基。在另一个实施方案中,R3为苯硫基。在另一个实施方案中,