文档介绍：抗癌新药奥沙利铂治疗晚期大肠癌
关键词: 奥沙利铂;顺铂;大肠癌;ⅱ期临床试验
摘要目的:阐述奥沙利铂的药理学和临床研究概况。方法:综述了1993~1997年的有关奥沙利铂的研究进展。结果:奥沙利铂抗瘤谱与顺铂不同,与顺铂无交叉耐药性,单药或与氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸钙联合治疗晚期大肠癌有较好疗效,而毒副反应较顺铂轻。结论:奥沙利铂是一个有前途的药物,有必要开展进一步临床研究。
自顺铂(ddp)问世以来,各国研究者多年来试图制备ddp新的衍生物以减轻其严重肾毒性。1981年卡铂(cbp)进入临床,但其骨髓抑制作用限制了它的广泛应用。用1,2-二氨环己烷(dach)基团代替ddp的氨基,用其他带有阴离子残基的基团来取代氯原子,制备出一组dach的衍生物,从中分离出其左旋反式化合物,即奥沙利铂(oxaliplatin,l-ohp)。
l-ohp是第三代铂类化合物,化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂,国际通用名为草酸铂。结构式见图1,分子式为c8h14n2o4pt,。它为白色晶体粉末,微溶于水,难溶于甲醇,不溶于乙醇及丙酮。注射剂包装规格分别为50,100 mg/瓶。日本学者通过美国国立癌症研究所细胞株筛选,发现l-ohp对小鼠白血病l1210有效,法国的roger bellon公司与rhone-poulence公司共同完成了l-ohp的前期研究和ⅰ期临床试验,现由瑞士德彪药物公司和法国赛诺菲公司继续开发。
1 临床前研究
l-ohp的药理学特性与其他铂类药物相同,均以dna为靶作用的部位,
铂原子与dna链形成交联,从而阻断其复制和转录。然而l-ohp与ddp的dna结合动力学特点有明显差别。ddp的dna结合动力学特点呈双向相,即快相结合需15 min,慢相结合需4~8 h,而l-ohp则在15 min内完成全部dna结合。l-ohp与ddp在抑制rna合成方面的作用相同。
l-ohp在体外试验中对多种人、鼠肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性,对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系有抑制增生作用,对氟脲嘧啶(5-fu)耐药的ht29与caco2结肠癌细胞系有效。l-ohp与ddp之间无交叉耐药,对ddp已耐药的a2780卵巢癌细胞系、ht29结肠癌细胞系等均有效。在结肠癌细胞株ht29和caco2体外实验中,l-ohp与5-fu联合应用有协同作用,而ddp与5-fu无此作用。在铂克分子剂量相同的情况下,l-ohp对小鼠模型的效果至少与ddp相同,此外对ddp耐药的肿瘤细胞有效,如l1210、lcd等〔1〕。用小鼠模型进行联合用药研究发现,l-ohp与环磷酰胺、5-fu、丝裂霉素、ddp和cbp有协同作用。美国国立癌症研究所抗癌药物筛选中心对ddp和l-ohp活性的研究发现,二者抗瘤谱不同,相互间无交叉耐药性,l-ohp可用于对ddp抗拒者或与ddp联合使用〔2,3〕。
在小鼠和兔身上进行了药代动力学研究。小鼠静注l-ohp后,血浆总铂的清除可分为快速分布期(t1/2= min)与缓慢期(t1/2=49 min)。注射24 h后,组织内总铂量分布以脾、肾、结肠为最高,脑组织中含量极少。兔静注单剂量l-ohp或ddp后,前者在给药60 min后便可测到游离铂和超滤铂,而后者则要在90min后测出。l-ohp的肾廓清