文档介绍：
肠道FXR核受体激动(动机争胜性行为)促进脂肪组
织燃烧和减少肥胖症和胰岛素抗受性
摘要胆汁酸受体 FXR 在系统中的表达有希望作为新的治疗方法作用于胆固醇代谢,甘油三酯,脂肪肝和胆汁阻塞。与系统的治疗不同的是,胆汁酸在餐中的释放会选择性的激活 FXR 受体,通过模仿这种生物选择性的效应,受肠道限制的 FXR 的激活剂 Fex 特定地诱导成纤维细胞生长因子 15,会改变胆汁酸的组成,但是并不激活肝中 FXR 靶基因。然而,不像系统的激动,我们发现,Fex 减少饮食诱导体重增加,全身性炎症和肝葡萄糖的生成,同时增强生热作用及白色脂肪的燃烧。这些显著的脂肪代谢的增加预示着组织特异性FXR 的活化将作为一种治疗肥胖症和胆汁阻塞的新的方法。
前言 FXR(被编码为 Nr1h4)是一种在各种不同组织中都存在的配体激活的转录因子,包括肾上腺,肾,胃,十二指肠,空场,回肠,结肠,胆囊,肝脏,巨噬细胞,以及白色,棕色脂肪组织中。肠和系统释放的胆汁酸作为 FXR 的内源性配体,其功能是可以诱导受 FXR 指导的基因在表达网络中的改变。研究表明,小鼠中的 FXR 在整个机体内的新陈代谢稳态中扮演着多种角色。正常的饮食条件下,小鼠 Nr1h4 会产生代谢缺陷包括高血糖症和高胆固醇血症,但是相比于高脂膳食控制小鼠,正常饮食的小鼠表现出改善的葡萄糖稳态。在全身的的 FXR 兴奋剂中也可以看到相似的互逆作用,在饲料喂养的小鼠中也可以观察到有益效果,然而也会
在饮食诱导肥胖(DIO)的小鼠中表现出加重体重增加和葡萄糖耐受不良。
在肝中,FXR 的激活也会抑制肝胆汁酸的合成,改变胆汁酸的成分,减小胆汁酸池的尺寸,并且有利于肝再生和葡萄糖、脂质和胆固醇的平衡。与之相同,可以通过合成胆汁酸 6α-ethyl 鹅去氧胆酸激活肝 FXR,有利于糖尿病、肺酒精性脂肪肝以及早期肝硬化的治疗。
除了在肝中表达,FXR 也可以在肠中控制内分泌激素 FGF15(人体内为 FGF19)的生成,与肝 FXR 共同被认为是控制胆汁酸的合成、运输和新陈代谢。尽管肠的 FXR 的活动也涉及减少饲养过程中微生物过度增殖,但是在膳食过程中,肠道 FXR 在机体中的扮演的生理学功能的角色还没有被很好的解释。在一次进食后,胆汁酸先从胆囊分泌到胆内随后剧烈的刺激胆 FXR,因此我们推断可以模拟饮食过程中肠的 FXR 的动员是可行的,即用一种非吸收的合成的 FXR 兴奋剂来治疗小鼠。像我们现在所展示的,口服运送的 Fex 很难被吸收进入循环,导致肠道特异性 FXR 的激活。尽管这种激活是具有特异性的,Fex 对饮食诱导肥胖(DIO)小鼠的治疗产生一个新的、引人注目的代谢的概况,包括减少体重增加,减少炎症,白色脂肪细胞棕色化和增加胰岛素敏化作用。通过 Fex 实现的对整个机体的有益的功效表明 FXR 疗法对系统性 FXR 激动在胰岛素抵抗和代谢综合征的治疗是一种很有前途的和潜在的安全方法。
结果
我们之前报道的发展和 Fex 的体外表征作为一个特定的和强有力的 FXR 激动剂。在探索体外的作用时,我们发现由于吸收量少,口服的(.)
和腹腔注射的(.)给药方式产生了非常不同的效果(Fig. 1a,b)。腹腔注射的(.)Fex 的治疗方式(100 mg·kg-1 for 5 d) 对 FXR 靶基因 Nr0b2(编码 SHP,small heterodimer partner 小异聚二体伴侣分子)在肝、肾、内脏中产生了强烈的响应。然而口服的(.)Fex 仅仅对肠道 Nr0b2 产生了响应(Fig. 1c). 与观测值一样,急性的口服 Fex 治疗诱导多种 FXR 靶基因 Fabp6 (编码 IBABP, ileal bile acid binding protein 回肠胆汁酸结合蛋白), Slc51a (编码 OST-α, organic solute transporter α有机溶质转运体α) and Fgf15 ,但是不能激活它们在其他如肝或肾(Fig. 1d and Supplementary Fig. 1) 中的表达。量化显示,和腹腔注射相比,急性口服处理后,药物含量低一个数量级(图 1 a、b), 并且 Fex 的血清水平在腹腔注射后比 Fex 最高有效浓度的一半低 25nM,与肾脏,肝脏中FXR靶基因未活化现象一致。
Fex 抵制肥胖和代谢综合征
为了调查肠道 FXR 激活的全身效应,小鼠 5 周内每天被填喂 Fex(100 mg·kg-1Fex )治疗,。长期的治疗饲料喂养的小鼠与溶媒对照组小鼠(真是要吐槽刘畅原来的翻译啊多吓人的)(即对照组)在体重增加、基础代谢活动和葡萄糖耐受性方面并!无!不同(S