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专利名称:氮杂吲哚类化合物的制作方法
技术领域:
本发明涉及取代的氮杂吲哚类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物,和它们在能够通过抑制蛋白激酶调控的疾病状况的治疗中的药学应用。
蛋白激酶参与信号活动,其控制对细胞外介质和环境变化产生反应的细胞的活化、生长和分化。通常,这些激酶分为若干组;那些优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的激酶以及那些优先磷酸化酪氨酸残基的激酶[&,.,1995,9,576-596页]。丝氨酸/苏氨酸激酶包括,例如,蛋白激酶C同种型[,.,1995,270,28495-28498页]和一组细胞周期蛋白依赖性激酶如cdc2[,TrendsinBiochemicalSciences,1995,18,195-197页]。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体,如表皮生长因子受体[&,CellularSignalling,1992,4,123-132页],和胞质非受体激酶,如p56tck、p59fYn、ZAP-70和csk激酶[,.,1994,12,555-592页]。
不适当的高蛋白激酶活性牵涉许多异常细胞功能导致的疾病。这可能直接或间接地,例如通过激酶适当控制机制的失效而引起,这种失效与诸如酶的突变、过度表达或不适当活化有关;或通过细胞因子或者也参与激酶的信号上游或下游传导的生长因子超量
-或减量生产而引起。在所有这些情况中,人们希望对激酶作用的选择性抑制可以产生有益效果。
Syk是一种72-kDa的胞质蛋白酪氨酸激酶,它表达在多种造血细胞中,并且是使抗原受体与细胞反应偶联的若干级联中的必要元素。所以,Syk在肥大细胞中的高亲和性IgE受体、FcεR1的信号作用中和T与B淋巴细胞的受体抗原信号作用中起关键作用。肥大细胞、T细胞和B细胞中存在的信号转导途径具有共同的特征。受体的配体结合结构域缺少内在酪氨酸激酶活性。然而,它们参与转导亚基的信号作用,其含有基于激活基元的免疫受体酪氨酸(ITAMs)[,Nature,1989,338,383-384]页。这些基元存在于FcεR1的β和γ亚基中、T细胞受体(TCR)的ξ-亚基中和B细胞受体(BCR)的IgGα和IgGβ亚基中[&,SeminarsinImmunology,1995,7,227-236页]。在抗原的结合和多聚化中,ITAM残基被Src家族的蛋白酪氨酸激酶磷酸化。Syk属于唯一一类具有两个串联Src同源性2(SH2)结构域和一个C末端催化结构域的酪氨酸激酶。这些SH2结构域以高亲和力结合ITAM,并且这种SH2-介导的SyK与活化受体的关联作用刺激Syk激酶活性并使Syk局部化在质膜。
在Syk缺失小鼠中,肥大细胞脱粒受到抑制,它提示了这是开发肥大细胞稳定剂的重要目标[,Oncogene,1996,13,2595-2605页]。类似的研究现已证实Syk在BCR和TCR信号作用中起重要作用[,Nature,1995,378,303-306页,(1995),ImmunologicalReviews,1998,165,167-180页]。Syk似乎还牵涉应答IL-5和GM-CSF的嗜酸性粒细胞存活[,.,1996,183,1407-1414页]。尽管Syk在肥大细胞、BCR和T细胞信号作用中具有关键作用,但人们对SyK通过何种机理传导下游效应器知之甚少。现已表明两种连接蛋白,BLNK(B细胞连接蛋白,SLP-65)和SLP-76分别是Syk在B细胞和肥大细胞中的底物,而且已经假定连接了(interface)Syk与下游效应器[,Immunity,1999,10,117-,,1997,272,1363-1367页]。此外,Syk似乎在CD40信号途径中发挥重要作用,后者在B细胞增殖中起关键作用[,.,1994,179,1923-1931页]。
Syk进一步参与经低亲和性IgG受体(Fc(γ-RIIA)刺激的或胶原刺激的血小板的激活[,.,1995,311,()471-478]。
粘着斑激酶(FAK)是一种参与整联蛋白介导的信号重大途径非受体酪氨酸激酶。FAK与整联蛋白共局部化在粘着斑位点,
而且FAK的活化及其酪氨酸的磷酸化作用业已在多种细胞类型中表现出依赖于与其胞外配体结合的整联蛋白。FAK抑制剂可以适用于癌症的治疗中,多个研究的结果支持这样的假设。例如,FAK缺失细胞在应答趋化信号中难以迁移,而且FAK的C末端结构域的过度表达可以阻断细胞扩散以及趋化迁移(Sieg等,,1999,112,2677-2691页;.,Cell,1997,97,221-231页);此外,用FAK反义低聚核苷酸处理的肿瘤细胞失去其附着作用并经受编程性细胞死亡(Xu等,,4,413-418页)。据报导FAK在前列腺、乳腺、甲状腺、结肠和肺癌中过度表达。FAK的表达水平直接与证明大多数攻击表型的肿瘤有关。
通过从预先存在的脉管系统抽芽的血管发生或新血管的形成对胚胎发育和器官发生来说至关重要。在类风湿性关节炎、糖尿病型视网膜病和肿瘤发展过程中已经发现了异常增强的新血管化(Folkman,.,1995,1,27-31页)。血管发生是一个复杂的多阶段过程,其包括内皮细胞的激活、迁移、增殖和存活。在过去的20年内肿瘤血管发生领域中的大量研究已经鉴定出导致多种新的抗血管形成药物发现的治疗目标,包括激酶、蛋白酶和整联蛋白,所述抗血管形成药物包括KDR抑制剂,其中的一些目前业已处于临床评估中(Jekunen等,,23,263-286
页)。血管发生抑制剂可以应用于第一线,辅助且甚至预防恶性肿瘤的发生或再生。
在酵母和果蝇中业已鉴定出数种参与染色体分离和纺锤体装配的蛋白。这些蛋白的破裂导致染色体错误分离和单极或破坏的纺锤体。在这些激酶中Ipl1和aurora激酶分别得自啤酒糖酵母()和果蝇属,其需要中心体分离和染色体分离。酵母Ipl1的一种人体同源物最近已经被克隆,并且通过不同的实验测定特性。这种激酶被称作Aurora2,STK15或BTAK,属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族。Bischoff等证明,Aurora2是致癌性的并且在人体结肠直肠癌症扩增(EMBOJ,1998,17,3052-3065页)。它还例举了其它癌症,包括上皮肿瘤,如乳腺癌。
我们现在发现一组新的取代的氮杂吲哚类化合物,其具备有价值的药理学特性,特别是抑制蛋白激酶的能力,更加特别地,其具有选择性抑制Syk激酶的性能。
所以,在一方面,本发明涉及含有通式(I)的化合物和其相应的N-氧化物、和其前药、和其酸生物等排物和这些化合物及其N-氧化物和其前药、其酸生物等排物的药学可接受盐和溶剂化物(如水合物)以及一种或多种药学可接受载体或赋形剂的药物组合物其中R1表示芳基或杂芳基,其各自任选地被一个或多个选自酰基、亚烷基二氧基、链烯基、链烯基氧基、链炔基、芳基、***基、卤素、羟基、杂芳基、杂环烷基、硝基、
R4,-C(=O)-NY1Y2、-C(=O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(R6)-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-OR7、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-SO2-NY1Y2和-Z2R4的基团取代;R2表示氢、酰基、***基、卤素、低级链烯基或任选地被选自下列的取代基取代的低级烷基***基、杂芳基、杂环烷基、-Z1R8、-C(=O)-NY3Y4、-CO2R8、-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(R6)-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-OR7、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4和一个或多个卤素原子;R3表示氢、芳基、***基、卤素、杂芳基、低级烷基、-C(=O)-OR5或-C(=O)-NY3Y;R4表示烷基、环烷基或环烷基烷基,其各自任选地被选自下列的取代基取代芳基、环烷基、***基、卤素、杂芳基、杂环烷基、-CHO(或其5-、6-或7-员环状缩醛衍生物)、-C(=O)-NY1Y2、-C(=O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(R6)-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-OR7和一个或多个选自羟基和羧基的基团;R5表示氢、烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基;R6表示氢或低级烷基;R7表示烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基;R8表示氢或低级烷基;X1表示N、CH、C-卤素、C-CN、C-R7、C-NY3Y4、C-OH、C-Z2R7、C-C(=O)-OR5、C-C(=O)-NY3Y4、C-N(R8)-C(=O)-R7、C-SO2-NY3Y4、C-N(R8)-SO2-R7、C-链烯基、C-链炔基或C-NO2;Y1和Y2独立地是氢、链烯基、芳基、环烷基、杂芳基或任选地被
-个或多个选自下列的取代基取代的烷基芳基、卤素、杂芳基、羟基、-C(=O)-NY3Y4、-C(=O)-OR5、-NY3Y4、-N(R6)-C(=O)-R7、-N(R6)-C(=O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4和-OR7;或基团-NY1Y2可以形成环状***;Y3和Y4独立地是氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂芳基烷基;或基团-NY3Y4可以形成环状***;Z1表示O或S;Z2表示O或S(O)n;n是0或者1或2的整数;在另一方面,本发明涉及定义如上的式(I)的化合物,但不包括下列化合物2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、2-(4-溴-苯基)-3-***-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、4-(3-***-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯、2-(4-***-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、2-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、5-***-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、4-***-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、4-(3-***-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-苯甲酸、2-(4-甲氧基-苯基)-3-***-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、2-(4-***-苯基)-3-***-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、4-(3-***-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-苯甲酸异丙酯、2-苯基-3-***-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、5-溴-2-苯基-3-***-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、6-***-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、6-***-4-***-2-苯基-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、4-***-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
-3-基-甲醛、2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙***、2-苯基-3-丙-1-烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、4-***-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-甲醛、二***-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基***)-***、2,2’-二苯基-1H,1’H-[3,3’]双[吡咯并[2,3-b]吡啶基]、2-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰***、3-烯丙基-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙***、2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛、3-吗啉-4-基***-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、N-[2-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙基]-乙酰***、6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、6-(4-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、6-(4-***-苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、6-(2-***-苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、3-***-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、2-***-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和7-***-6苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪.
在本说明书中,术语“本发明的化合物”,和等同的表达,是指包括上文所述的通式(I)的化合物,该表达包括前药、药学可接受盐和溶剂化物,如水合物,而其得到上下文许可。同样地,不论其本身描述如何,中间体是指包括其盐和溶剂化物,而其得到上下文许可。出于清楚的目的,当上下文许可时有时在文中指出具体实例,但这些实例仅仅是举例说明,而且它们不排除上下文允许的其它情况。
如上所用的,并且在本发明的整个说明书中,下列术语应理解为具有下面的含义,除非另外说明“患者”包括人和其它哺乳动物。
“酸生物等排物”是指一种基团,其具有广义上产生与羧基类似的生物特性的化学和物理相似性(参见Lipinski,AnnualReportsinMedicinalChemistry,1986,21,283页″药物设计中的生物等排性″;Yun,HwahakSekye,1993,33,576-579页″生物等排性在新药设计中的应用″;Zhao,HuaxueTongbao,1995,34-38页″药物设计中生物等排置换和领先化合物的开发″;Graham,Theochem,1995,343,105-109页″适用于药物设计的理论研究生物等排物中的abinitio电子分布″)。各适的酸生物等排物的实例包括-C(=O)-NHOH、-C(=O)-CH2OH、-C(=O)-CH2SH、-C(=O)-NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1,2-二***、3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑烷基或杂环酚类,如3-羟基异噁唑基和3-羟基-1-***吡唑基。
″酰基″是指H-CO-或烷基-CO-,其中所述的烷基如本文所述。
″酰基氨基″是酰基-NH-,其中酰基如本文定义。
″链烯基″是指含有碳-碳双键同时链中具有约2-约15个碳原子的直链或支链的脂族烃基。优选链中具有
2-约12个碳原子的链烯基;和更优选链中具有2-约6个碳原子(例如2-4碳原子)。在此和整个文本中所用的″支链″是指一个或多个低级烷基如***、乙基或丙基连接在直链上;在此是指直链链烯基链。″低级链烯基″是指链中含有约2-约4个碳原子,其可以是直链或支链。示例链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-***丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和癸烯基。
″链烯基氧基″是指链烯基-O-基团,其中链烯基定义如上。举例的链烯基氧基包括烯丙氧基。
″烷氧基″是指烷基-O-基团,其中所述的烷基如本文所述。烷氧基实例包括二***甲氧基、甲氧基、三***甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
″烷氧基羰基″是指烷基-O-CO-基团,其中所述的烷基如本文所述。
示例烷氧基羰基包括甲氧基-和乙氧基羰基。
除非另外说明,″烷基″是指可以是直链或支链的链中具有约1-约15个碳原子的脂族烃基,其任选地被一个或多个卤素原子取代。特别是具有1-约6个碳原子的烷基。作为一个基团或低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基或低级烷基磺酰基的组成部分的″低级烷基″是指可以是直链或支链的链中具有1-约4个碳原子的脂族烃基,除非另外说明。示例烷基包括***、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、