氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯，它们的制备及用途的制作方法.docx

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专利名称:氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯,它们的制备及用途的制作方法
在整个申请中,引用了一些公开出版物。这些出版物的完整引述可以在说明书的结尾找到。这些出版物的公开内容通过引用以其全文形式结合到本申请中,以更充分地描述本发明所涉及的现有技术状态。
背景技术:
已经检验了类视黄醇,维生素A的代谢物,对多种肿瘤包括神经胶质瘤治疗效果(Yung等,(1996))。核受体辅阻遏物(N-CoR)与类视黄醇受体密切相关,并且在配体结合到该受体上时被释放(Bastien等,(2004))。通过阻止蛋白磷酸酶-1和蛋白磷酸酶-2A的作用,抗-磷酸酶增加了磷酸化形式的N-CoR并且促进其随后的胞质易位(Hermanson等,(2002))。
磷酸酶抑制剂斑蝥素对人的肝部癌症(肝癌)和上胃肠道癌症具有抗-肿瘤活性,但是对泌尿道有毒性(Wang,1989)。
有关斑蝥素起蛋白磷酸酶抑制剂作用的报道的公开引起了对具有这种化学结构的化合物的更广泛的兴趣(Li和Casida,1992)。之前已经发现,更简单的同类物及其水解产物(草多索(Endothall),可作为除草剂商购)是肝毒性的(Graziani和Casida,1997)。结合性研究显示,某些斑蝥素同系物的作用对于蛋白磷酸酶
-2A是直接的而对于蛋白磷酸酶-1是间接的(Honkanen等,1993;Li等,1993)。
在已知的这种类型的化合物的同类物中,只看到母体,即斑蝥素,及其双(去***)-衍生物,即去甲斑蝥素,被用作抗癌药物,并且只有去甲斑蝥素被用作抗瘤剂(Tsauer等,1997)。
尽管有了这些成功,但是这类化合物很少用于筛选抗肿瘤或细胞毒性活性。目前,非常需要开发具有更高的活性、较小的毒性并且在作用方面比上述的已知物质更具特异性的蛋白磷酸酶抑制剂。
发明内容
一种具有以下结构的化合物
其中键α存在或不存在;R1和R2各自独立地是H,O-或OR9,其中R9是H,烷基,烯基,炔基或芳基,或R1和R2一起是=O;R3和R4各自不同,并且分别是OH,O-,OR9,SH,S-,SR9,
其中X是O,S,NR10,或N+R10R10,其中每个R10独立地是烷基,取代的C2-C12烷基,烯基,取代的C4-C12烯基,炔基,取代的炔基,芳基,取代的芳基,其中当R1和R2是=O时,取代基不是***,
-CH2CN,-CH2CO2R11,-CH2COR11,-NHR11或-NH+(R11)2,其中R11是烷基,烯基或炔基,其每一个是取代的或未取代的,或
H;R5和R6各自独立地是H,OH,或R5和R6一起是=O;并且R7和R8各自独立地是H,F,Cl,Br,SO2Ph,CO2CH3或SR12,其中R12是H,芳基或取代或未取代的烷基、烯基或炔基,或者所述化合物的盐、对映体或***离子。
一种化合物,其具有以下结构
其中键α存在或不存在;R9存在或不存在,并且在存在时是H,烷基,烯基,炔基或苯基;并且X是O,NR10或NH+R10,其中每个R10独立地是H,烷基,取代的C2-C12烷基,烯基,取代的C4-C12烯基,炔基,取代的炔基,芳基,取代的芳基,其中取代基不是***,
-CH2CN,-CH2CO2R12或-CH2COR12,其中R12是H或烷基,或所述化合物的盐、***离子或对映体。
一种化合物,其具有以下结构
其中A和B各自独立地是H,F,Cl,Br,SO2Ph,CO2CH3,CN,COR14,或SR14,其中R14是H或芳基或取代或未取代的烷基,烯基或炔基;X是O,NH或S;Z是O,S,SR15,NH,NR15,CH2OH,CH2OR15,其中R15是芳基或取代或未取代的烷基,烯基或炔基;并且Y和W各自独立地是CH2,CHOH,C=O或C=S,或所述化合物的盐。
本发明还涉及控制不希望有的植被的方法,该方法包括使植被或其环境与除草有效量的本发明化合物接触。
本发明还涉及抑制植物磷酸酶活性的方法,该方法包括使植物或其环境与除草有效量的本发明化合物接触。
本发明还涉及预防或治疗受治疗者真菌感染的方法,该方法包括向受治疗者施用有效量的本发明化合物。
本发明还涉及治疗受治疗者的癌症方法,该方法包括向受治疗者施用有效量的本发明化合物。
图1用草多索(End)、草多索硫代酸酐(ET)、去甲-斑蝥素(nor-Can)或化合物100处理的神经胶质瘤细胞系U373的对数曲线。提高的剂量显示更大的生长抑制作用。误差棒表示SD。
图2用草多索(End)或化合物100处理的或各自与和不与全-反式视黄酸(ATRA)一起的草多索(End)或化合物100处理的神经胶质瘤细胞系U373的7天的抑制作用。采用草多索和化合物100的单独处理显示出适度的生长抑制作用。End或化合物100与ATRA的组合显示出抑制细胞生长的协同效应。误差棒表示SD。
图3草多索硫代酸酐(ET)、草多索(End)、全-反式视黄酸(ATRA)、制滴菌素A(TSA)和去甲斑蝥素(nor-Can)对肾癌细胞系UMRC生长的7天抑制作用。误差棒表示SD。
图4草多索硫代酸酐(ET)、草多索(End)、全-反式视黄酸(ATRA)、制滴菌素A(TSA)和去甲斑蝥素(nor-Can)对神经胶质瘤细胞系U373生长的7天抑制作用。用草多索硫代酸酐单独处理显示出最大的生长抑制作用。误差棒表示
SD。
图5由草多索硫代酸酐(ET)、草多索(End)、全-反式视黄酸(ATRA)、制滴菌素A(TSA)和去甲斑蝥素(nor-Can),通过抑制UMRC,对乳腺癌细胞系MCF-7生长的7天抑制作用。采用草多索、ATRA和TSA单独给药的处理显示出生长抑制作用。误差棒表示SD。
图6用1-(3-外羧基(Exocarboxy)-7-氧杂双环[]庚烷-2-外羰基(exocarbonyl))-4-乙基哌嗪(化合物105)处理3天后神经胶质瘤细胞系U373的对数曲线。提高的剂量显示更大的生长抑制作用。
图7用1-(3-外羧基-7-氧杂双环[]庚烷-2-外羰基)-4-乙基哌嗪(化合物105)处理7天后的人GBM细胞系U373的对数曲线。提高的剂量显示更大的生长抑制作用。
图8用化合物105处理7天对人GBM细胞系U373生长的抑制作用。该曲线图显示,以下剂量在7天内对生长有抑制作用1、2、5、10、50和100μM的化合物105,10μM的化合物100,以及对照剂量。
图9化合物105对神经胶质瘤细胞系U373生长的7天的抑制作用。
图10化合物102对神经胶质瘤细胞系U373生长的7天的抑制作用。
图11化合物101对神经胶质瘤细胞系U373生长的7天的抑制作用。
图12化合物103对神经胶质瘤细胞系U373生长的7天的抑制作用。
图13化合物104对神经胶质瘤细胞系U373生长的7天的抑制作用。
图14化合物106对神经胶质瘤细胞系U373生长的7天的抑制作用。
图15化合物100对神经胶质瘤细胞系U373生长的7天的抑制作用。
图16化合物100对成神经管细胞瘤细胞系DAOY生长的7天的抑制作用。
图17在26天内,化合物100对U87异种移植物瘤体积的影响。
图18在23天内,化合物100和化合物102对DAOY异种移植物瘤体积的影响。
图19A使用CellTiter-Glo试验,将MDA-MB-231细胞暴露于化合物100和化合物102后获得的数据的曲线图(I)以及与IC50值的曲线拟合(II)。I中还显示了用作正对照的10μM阿霉素的效果。每个点表示至少一式三份样品的平均值±SD。
图19B使用CellTiter-Glo试验,将HT-29细胞暴露于化合物100和化合物102后获得的数据的曲线图(I)以及与
IC50值的曲线拟合(II)。I中还显示了用作正对照的10μM阿霉素的效果。每个点表示至少一式三份样品的平均值±SD。
图19C使用CellTiter-Glo试验,将NCI-H460细胞暴露于化合物100和化合物102后获得的数据的曲线图(I)以及与IC50值的曲线拟合(II)。I中还显示了用作正对照的10μM阿霉素的效果。每个点表示至少一式三份样品的平均值±SD。
图19D使用CellTiter-Glo试验,将NCI-H522细胞暴露于化合物100和化合物102后获得的数据的曲线图(I)以及与IC50值的曲线拟合(II)。I中还显示了用作正对照的10μM阿霉素的效果。每个点表示至少一式三份样品的平均值±SD。
图19E使用CellTiter-Glo试验,将NCI-H69细胞暴露于化合物100和化合物102后获得的数据的曲线图(I)以及与IC50值的曲线拟合(II)。I中还显示了用作正对照的10μM阿霉素的效果。每个点表示至少一式三份样品的平均值±SD。
图19F使用CellTiter-Glo试验,将GXF-209细胞暴露于化合物100和化合物102后获得的数据的曲线图(I)以及与IC50值的曲线拟合(II)。I中还显示了用作正对照的10μM阿霉素的效果。每个点表示至少一式三份样品的平均值
±SD。
图19G使用CellTiter-Glo试验,将HepG2细胞暴露于化合物100和化合物102后获得的数据的曲线图(I)以及与IC50值的曲线拟合(II)。I中还显示了用作正对照的10μM阿霉素的效果。每个点表示至少一式三份样品的平均值±SD。
图19H使用CellTiter-Glo试验,将OVCAR-3细胞暴露于化合物100和化合物102后获得的数据的曲线图(I)以及与IC50值的曲线拟合(II)。I中还显示了用作正对照的10μM阿霉素的效果。每个点表示至少一式三份样品的平均值±SD。
图19I使用CellTiter-Glo试验,将PANC-1细胞暴露于化合物100和化合物102后获得的数据的曲线图(I)以及与IC50值的曲线拟合(II)。I中还显示了用作正对照的10μM阿霉素的效果。每个点表示至少一式三份样品的平均值±SD。
图19J使用CellTiter-Glo试验,将DU-145细胞暴露于化合物100和化合物102后获得的数据的曲线图(I)以及与IC50值的曲线拟合(II)。I中还显示了用作正对照的10μM阿霉素的效果。每个点表示至少一式三份样品的平均值±SD。
图19K使用CellTiter-Glo试验,将LNCAP细胞暴露于化合物
100和化合物102后获得的数据的曲线图(I)以及与IC50值的曲线拟合(II)。I中还显示了用作正对照的10μM阿霉素的效果。每个点表示至少一式三份样品的平均值±SD。
图19L使用CellTiter-Glo试验,将HL-60细胞暴露于化合物100和化合物102后获得的数据的曲线图(I)以及与IC50值的曲线拟合(II)。I中还显示了用作正对照的10μM阿霉素的效果。每个点表示至少一式三份样品的平均值±SD。
图19M使用CellTiter-Glo试验,将K-562细胞暴露于化合物100和化合物102后获得的数据的曲线图(I)以及与IC50值的曲线拟合(II)。I中还显示了用作正对照的10μM阿霉素的效果。每个点表示至少一式三份样品的平均值±SD。
图19N使用CellTiter-Glo试验,将MOLT-4细胞暴露于化合物100和化合物102后获得的数据的曲线图(I)以及与IC50值的曲线拟合(II)。I中还显示了用作正对照的10μM阿霉素的效果。每个点表示至少一式三份样品的平均值±SD。
具体实施例方式一种具有以下结构的化合物
其中键α存在或不存在;R1和R2各自独立地是H,O-或OR9,其中R9是H,烷基,烯基,炔基或芳基,或R1和R2
一起是=O;R3和R4各自不同,并且分别是OH,O-,OR9,SH,S-,SR9,
其中X是O,S,NR10,N+R10R10,其中每个R10独立地是烷基,取代的C2-C12烷基,烯基,取代的C4-C12烯基,炔基,取代的炔基,芳基,取代的芳基,其中当R1和R2是=O时,取代基不是***,
-CH2CN,-CH2CO2R11,-CH2COR11,-NHR11,-NH+(R11)2,其中每个R11独立地是烷基,烯基或炔基,其每一个是取代的或未取代的,或H;R5和R6各自独立地是H,OH,或R5和R6一起是=O;并且R7和R8各自独立地是H,F,Cl,Br,SO2Ph,CO2CH3,CN,COR12或SR12,其中R12是H,芳基或取代或未取代的烷基、烯基或炔基,或者所述化合物的盐、对映体或***离子。
本发明的一个实施方案提供以下结构的化合物
本发明还提供这样的组成,其中R1和R2一起是=O;R3是O-或OR9,其中R9是H,***,乙基或苯基;R4是
其中X是O,S,NR10或N+R10R10,其中每个R10独立地是H,烷基,取代的C2-C12烷基,烯基,取代的C4-C12烯基,炔基,取代的炔基,芳基,取代的芳基,其中当R1和R2是=O时,取代基不是***,
-CH2CN,-CH2CO2R11,-CH2COR11,-NHR11,-NH+(R11)2,其中R11是烷基,烯基或炔基,其每一个是取代的或未取代的,或