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原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段
1、确定目标化合物
通过文献调研、药效学筛选实验或其它有关基础研究工作,确定拟研发的目标化合物。
2、设计合成路线
根据目标化合物的结构特性,参考国内外相关文献,综合分析,确定工艺可行、成本合理、收率相对较高的合成路线。
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原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段
3、制备目标化合物
通过化学反应、生物发酵或其他方法制备出质量符合要求的目标化合物,为产品进行结构确证、质量控制等药学方面的研究以及药理毒理和临床研究提供合格的样品。
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原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段
4、结构确证
使用物理和化学方法,确证目标化合物的结构(参见《原料药结构确证研究的技术指导原则》)。
5、工艺优化
综合考虑原材料获得的难易程度、工艺路线的反应条件、环保和安全、产品的纯化等对生产工艺进行优化。
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原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段
6、中试研究和工业化生产
通过对中试和工业化生产工艺的研究,确定稳定、可行的工艺,为药物进一步研发提供符合要求的原料药。
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原料药制备研究的基本内容
1、工艺的选择
药物制备工艺选择的目的是通过对拟研发的目标化合物进行文献调研,了解和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状况,设计或选择合理的制备路线。对所采用的工艺进行初步的评估,也为药物的技术评价提供依据。对于新的合成化学实体,根据其结构特征,综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保要求等因素,确定合理的合成路线;或者根据国内外对类似结构化合物的文献报道进行综合分析,确定适宜的合成方法。对于通过微生物发酵或从动、植物中提取获得的原料药,经对原材料和工艺过程的可控性分析,综合考虑成本、环保要求等,确定一条产品质量可控、收率较高的工艺路线。
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原料药制备研究的基本内容
2、起始原料和试剂的要求
起始原料应质量稳定、可控,应有来源、标准和供货商的检验报告,必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体,必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法;对具有手性的起始原料,应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度,同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。
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原料药制备研究的基本内容
2、起始原料和试剂的要求
一般应选择毒性较低的试剂,避免使用一类溶剂,控制使用二类溶剂,同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明,以利于在生产过程中对其进行控制,有利于劳动保护。有机溶剂选择的详细内容参见《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》。
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原料药制备研究的基本内容
2、起始原料和试剂的要求
由于制备原料药所用的起始原料、试剂可能存在着某些杂质,若在反应过程中无法将其去除或者参与了反应,对终产品的质量有一定的影响,因此需要对其进行控制,制定相应的内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂应制订内控标准,同时还应注意在工艺优化和中试过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。
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原料药制备研究的基本内容
2、起始原料和试剂的要求
一般内控标准应重点考虑以下几个方面:
(1)对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述;
(2)要有具体的来源,包括生产厂家和简单的制备工艺;
(3)提供证明其含量的数据,对所含杂质情况(包含有毒溶剂)进行定量或定性的描述;
(4)如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应,对其质量应有特别的要求,如对于必须在干燥条件下进行的反应,需要对起始原料或试剂中的水分含量进行严格的要求和控制;若起始原料为手性化合物,需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求;
(5)对于不符合内控标准的起始原料或试剂,应对其精制方法进行研究,以利于对工艺和终产品的质量进行控制。
通常,在工艺稳定的条件下,所采用的起始原料、试剂的质量也应相对稳定。
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