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专利名称:新型酰***衍生物及含该衍生物的农业-园艺杀菌剂的制作方法
技术领域:
本发明是关于制备由下列通式(Ⅰ)表示的酰***衍生物的方法,
其中X和Y中的一个代表硫原子,另一个代表碳原子,Z代表***或硫代酰***基团,每个R1和R2代表氢原子、卤原子、含1到6个碳原子的烷基、卤***或苯基,R3代表含2到6个碳原子的链烯基、含2到4个碳原子的卤代链烯基、呋喃基、噻吩基、含1到4个碳原子的烷氧基、含1到4个碳原子的烷硫基、含3到5个碳原子的炔氧基、含3到5个碳原子的炔硫基、吡唑基,或未取代或卤取代的苯基;
关于一种农业-园艺杀菌组合物,该组合物含有作为第一活性组分的通式为(Ⅰ)的酰***衍生物和至少一种选自下列物质的组分,这些物质有具有防治植物因卵菌亚纲而引起的疾病的酰基丙氨酸杀菌剂,二硫代氨基甲酸盐杀菌剂、N-卤代烷基硫代酰亚***杀菌剂、无机铜杀菌剂、四***间苯二***、抑菌灵和fluazinam。
到现在为止,已使用具有各种化学结构的化合物作为农业-园艺杀菌剂,主要是用来防治植物疾病,从而发展农业。但是,已证实这些常用的杀菌化学药品没有足够的防治活性和安全性。例如,某些杀菌剂在防治植物
(如果树和蔬菜)疾病方面显示出显著的防治效力,并且广泛地用作为农业-园艺杀菌剂,这些杀菌剂有二硫代氨基甲酸盐杀菌剂,如亚乙基双(二硫代氨基甲酸)锌〔代森锌〕、亚乙基双(二硫代氨基甲酸)锰〔代森锰〕、亚乙基双(二硫代氨基甲酸)锰和亚乙基双(二硫代氨基甲酸)锌的配合物〔代森锰锌〕和双(二***二硫代氨基甲酸)亚乙基双(二硫代氨基甲酸)二锌〔福代锌〕,N-卤代烷基硫代酰亚***杀菌剂,如N-三******硫代-4-环己烯-1,2-二羰基酰亚***〔克菌丹〕、N-1′,1′,2′,2′-四***乙基硫代-4-环己烯-1,2-二羰基酰亚***〔敌菌丹〕和N-三******硫代苯邻二甲酰亚***〔灭菌丹〕,无机铜杀菌剂,如硫酸铜、碱式硫酸铜、碱式***化铜和氢氧化铜,四***间苯二***〔百菌清〕,N-(二*********硫代)-N′,N-二***-N-苯基硫酰***〔抑菌灵〕和3-***-N-(3-***-5-三******-2-吡啶基)-2,6-二硝基-4-三******苯***〔fluazinam〕。可是这些化学药品主要显示出预防效果,而没有预期地产生治病效果。因此,这些化学药品有严重的不足,即当植物疾病出现时,这些化学药品不能预期地提供足够的效力。在实际情况下,考虑应用化学药品来防治植物疾病,是在植物疾病症状出现后,多少喷洒这些化学药品,但是上述化学药品很难完全防治这些疾病。而且,这些化学药品显示出防治效果的浓度是很高的,以致于它们很难安全地使用,并且这些化学药品中的某
些药品中对鱼具有不可忽视的毒性。
为了消除这些不足,在新的防治剂方面开展了广泛的研究工作。例如,研究了用酰基丙氨酸杀菌剂,如N-(2,6-二***苯基)-N-(2′-甲氧基乙酰基)丙氨酸甲酯〔metalaxyl〕、N-(2,6-二***苯基)-N-(2-糠酰)丙氨酸甲酯〔furalaxyl〕、N-(2,6-二***苯基)-N-(苯基乙酰基)丙氨酸甲酯〔benalaxyl〕、(2-***-N-(2,6-二***苯基)-N-(四氢-2-氧-3-呋喃基)乙酰***〔ofurace〕和2-甲氧基-N-(2,6-二***苯基)-N-(2-氧-1,3-噁唑烷-3-基)乙酰***〔oxadixyl〕作为防治剂来防治因卵菌亚纲而引起的植物疾病,这些杀菌剂已研制出,其也具有良好的治疗效果,并在全世界应用。但我们已经指出已经出现抗这些化学药品的菌株,从而使这些化学药品的防治效果降低。
已经发现许多活性苄酰***化合物,并已用作除草剂或杀菌剂。例如,已知的苯甲酰***衍生物作为除草剂的包括N-苯甲酰基-N-(3,4-二***苯基)-2-氨基丙酸乙酯〔新燕灵〕,作为杀菌剂的包括N-(3-异丙氧基苯基)-2-***苯甲酰***〔mepronil〕。
BP-2094786、BP-2095237和BP-2107308公开的除草剂和杀菌剂含有取代的苄酰***衍生物,这种衍生物有一个4-吡啶基羰基、2-呋喃基羰基、2-噻吩基羰基或2-苯并呋喃基羰基,但是它们的对作物的植物毒性是一个问题。
本发明的目的是提供一种制备化合物的方法,这种化合物没有上述现有技术中的不足,其作为农业-园艺杀菌剂具有良好的性能;提供一种含有该化合物作为活性组分的农业-园艺杀菌剂和一种农业-园艺杀菌组合物,该组合物含有该化合物作为第一活性组分和一般已知的杀菌化合物作为第二活性组分。更确切地说,本发明提供一种简单地高产率地制备对多种植物疾病(如果树和蔬菜疾病)具有防治效果的化合物的方法,所制备的化合物对抗药物真菌显示出良好的防治效果,并且具有广泛的适用性和长期的残留效果,对作物没有显示出植物毒性,对热血动物和鱼只有很低的毒性;还提供一种含有该化合物作为活性组分的农业-园艺杀菌剂和一种含有该化合物作为第一活性组分和一般已知杀菌化合物作为第二活性组分的农业-园艺杀菌组合物。
为了达到上述目的,我们对酰***衍生物作了广泛的研究工作,并且已经发现含有噻唑或异噻唑环的酰***衍生物具有生物活性,这种生物活性从上述例举的化合物中是完全不能够预料到的,并且这种酰***衍生物对多种植物疾病具有良好的防治效果;特别是这些酰***衍生物在防治各种作物疾病(如枯斑病和霜霉病)方面既有预防效果也有治疗效果。
本发明的方法制备的酰***衍生物由下列通式(Ⅰ)表示
其中X和Y中的一个代表硫原子,另一个代表碳原子,Z代表***或硫代酰***基,每个
R1和R2代表氢原子、卤原子、有1到6个碳原子的烷基、卤***或苯基,R3代表含有2到6个碳原子的链烯基、含有2到4个碳原子的卤代链烯基、呋喃基、噻吩基、含有1到4个碳原子的烷氧基、含有1到4个碳原子的硫代烷基、含有3到5个碳原子的炔氧基、含有3到5个碳原子的炔硫基、吡唑基或未取代的或卤素取代的苯基。
在通式(Ⅰ)的酰***衍生物中,R1和R2的烷基的例子有***、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。卤***的例子有******和三******。R3的链烯基有,例如乙烯基、烯丙基、丙烯-1-基、2-***丙烯-1-基、1-***-丙烯-1-基、1,2-二***丙烯-1-基、2-乙基丙烯-1-基或2-正丙烯基丙烯-1-基。卤代链烯基有,例如2-***乙烯基、2-***丙烯-1-基或1-***-2-***丙烯-1-基。烷氧基的例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷硫基的例子有甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。炔氧基的例子有丙炔-2-基氧基、3-***丙炔-2-基氧基和3-乙基丙炔-2-基氧基。炔硫基的例子有丙炔-2-基硫基、3-***丙炔-2-基硫基、3-乙基丙炔-2-基硫基。卤原子可以是例如***、***、溴或碘。
通式(Ⅰ)的化合物是新的化合物。
本发明提供了一种制备由下列通式(Ⅳ)表示的酰***衍生物的方法,
其中X和Y中的一个代表硫原子,另一个代表碳原子,每个R1和R2代表氢原子、卤原子、含有1到6个碳原子的烷基、卤***或苯基,R3代表含有2到6个碳原子的链烯基、含有2到4个碳原子的卤代链烯基、呋喃基、噻吩基、含有1到4个碳原子的烷氧基、含有1到4个碳原子的烷硫基、含有3到5个碳原子的炔氧基、含有3到5个碳原子的炔硫基、吡唑基或未取代的或卤取代的苯基,该方法包括,由下列通式(Ⅱ)
(其中X、Y、R1和R2如上定义)表示的5员杂环羧酸或它的反应衍生物与由下列通式(Ⅲ)
(其中R3如上定义)表示的氨基乙***或其盐反应;
一种制备由下列通式(Ⅳ)表示的酰***衍生物的方法,
其中X和Y中的一个代表硫原子,另一个代表碳原子,每个R1和R2代表氢原子、卤原子、含1到6个碳原子的烷基、卤***或苯基,R3代表含1到4个碳原子的烷氧基、含1到4个碳原子的烷硫基、含3到5个碳原子的炔氧基、含3到5个碳原子的炔硫基或吡唑基,该方法包括卤化由通式(Ⅴ)表示的N-***基***羧酰***,
(其中X、Y、R1和R2如上定义),生成由通式(Ⅵ)表示的中间物,
(其中X、Y、R1和R2如上定义,Hal代表卤原子),然后通式(Ⅵ)的化合物与由通式(Ⅶ)表示的化合物反应,
(其中R3如上定义);
一种制备由下列通式(Ⅷ)表示的化合物的方法,
其中X和Y代表硫或碳原子,每个R1和R2代表氢原子、卤原子、含1到6个碳原子的烷基、卤***或苯基,R3代表含有2到6个碳原子的链烯基、含2到4个碳原子的卤代链烯基、呋喃基、噻吩基、含1到4个碳原子的烷氧基、含1到4个碳原子的烷硫基、含3到5个碳原子的炔氧基、含3到5个碳原子的炔硫基、吡唑基或未取代的或卤取代的苯基,该方法包括由通式(Ⅳ)表示的化合物,
(其中X、Y、R1和R2和R3如上定义)与硫化氢发生加成反应。
本发明制备酰***衍生物的方法由下列反应方案(a)到(c)表示。
反应方案(a)
在该方案中,通式(Ⅳ)的酰***衍生物可由下列反应制得通式(Ⅱ)的5员杂环羧酸或它的反应衍生物(如酰***或酸酐)与通式(Ⅲ)和氨基乙***或它的盐反应。许多方法都适于进行方案(a)中的反应,下面将通过反应方案(a)-1到(a)-5对这些方法进行说明。
反应方案(a)-1方法包括将羧酸转化成***化物,然后***化物与氨基乙***反应
通常,羧酸衍生物(Ⅱ)在过量的亚硫酰二***中加热。反应后,蒸出过量的亚硫酰二***,得到酰***。有时,在亚硫酰二***中反应不能很好地进行。在这种情况下,羧酸(Ⅱ)要在惰性溶剂中用大约1当量的五***化磷处理。这使得反应顺利进行。反应之后,蒸出低沸点物质,得到酰***。得到的酰***在惰性溶剂中在1当量或稍微过量的碱存在下与氨基乙***(Ⅲ)或其盐反应,很容易地生成了酰***衍生物(Ⅳ)。当使用氨基乙***的盐时,则要补加碱,所加的碱量为中和盐所需的量。惰性溶剂对***化物和氨基乙***是惰性的。惰性溶剂的特定例子有醚,如二***、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷,烃如苯、甲苯、二甲苯和轻石油,卤代烃如二***甲烷、***仿和四***化碳,酯如乙酸乙酯和丙酸乙酯,对质子有惰性的极性溶剂如N,N-二***甲酰***、二甲亚砜和1,3-二***咪唑二***。吡啶可做碱和溶剂来使用。虽然这些碱的例子是没限制的,但碱的例子可以是有机碱,如三乙***、二***苯***、吡啶和DBU,无机碱,如氨、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠和碳酸铵。我们不希望这个反应在太高温度下进行,因为中间物氨基乙***衍生物(Ⅲ)的热稳定性较差。反应温度最好在10℃到50℃。逐滴加入氨基乙***衍生物(Ⅲ)后,为了使反应完全,在室温下继续搅拌混合物。反应时间是随着反应温度而变化,。反应之后,用通常的方法得到初始反应产物。生成的所需酰***衍生物用一般的方法
,如重结晶或柱色谱法,就很容易分离和纯化。
反应方案(a)-2方法包括羧酸酐与氨基乙***反应。
酰***衍生物(Ⅳ)可用反应方案(a)-1中相同的反应而制得,所不同的是用酸酐代替酰***。
反应方案(a)-3方法包括一种混合的羧酸酸酐与氨基乙***反应。
(在上述方案中,R4代表低级烷基)。
将羧酸衍生物(Ⅱ)溶解在有机溶剂中,并在碱存在下,加入***甲酸酯,生成混合的酸酐。将氨基乙***(Ⅲ)加入到混合酸酐中得到酰***衍生物(Ⅳ)。有机溶剂和碱可与反应方案(a)-1中所用的完全相同。对羧酸与***甲酸酯的反应,反应温度为-50℃到20℃,最好是-10℃到10℃,对混合酸酐与氨基乙***的反应,反应温度为0℃到50℃,最好为10℃到30℃。最终产物的分离和纯化用一般的方法(如同反应方案(a)-1的情况)可很容易进行。
反应方案(a)-4方法包括使用羰基二咪唑(CDI)。
将羧酸衍生物(Ⅱ)溶解在有机溶剂中,加入羰基二咪唑。然后,在0℃到50℃,最好在0℃到30℃下,加入氨基乙***(Ⅲ),得到酰***衍生物(Ⅳ)。所用的有机溶剂可以与反应方案(a)-1的反应中所用的相同。最终产物可用与反应方案(a)-1的反应中所述的方法相同的一般方法很容易地分离和纯化。
反应方案(a)-5方法包括使用二环己基碳二亚***(DCC)。
将羧酸衍生物(Ⅱ)溶于有机溶剂中,向溶液中加入二环己基碳二亚***。在溶液使用冰水冷却时,加入氨基乙***(Ⅲ),得到酰***衍生物。该反应中所用的有机溶剂可与反应方案(a)-1中所述的相同。最终产物的分离和纯化用一般的方法很容易进行。
除了反应方案(a)-1到(a)-5所表示的反应以外,在缩氨酸合成领域中常使用的方法也可用于制备本发明的酰***衍生物。
当通式(Ⅳ)中的R3为烷氧基、烷硫基、炔氧基、炔硫基或吡唑基时,酰***衍生物(Ⅳ)可用下列方法(b)制备。
方法(b)
与通式(Ⅳ)相应的N-******羧酰***(Ⅴ)(其中R3为氢原子)是通式(Ⅳ)的化合物(其中R3代表烷氧基、烷硫基、炔氧基、炔硫基或吡唑基)的很重要的合成中间物。
N-******羧酰***(Ⅴ)在适合的溶剂中用卤化剂处理,得到卤化中间物(Ⅵ)。溴或N-溴丁二酰亚***可作为卤化剂。溶剂的例子有脂族卤代烃,如二***甲烷、***仿、四***化碳和1,4-二***乙烷,脂族羧酸酯,如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和丙酸乙酯。反应温度为20℃到80℃,最好为30℃到50℃。该反应可在惰性气体气氛中进行。因为卤化中间物(Ⅵ)是不稳定的,所以它立即与HR3(Ⅶ)发生反应。该反应是在酸接受体存在下进行的。尽管酸接受体是没有限定的,但它们的例子有叔***,如三乙***和二***苯***。该反应希望在溶剂或稀释剂中进行。进行该反应要避免高温,因为中间物的热稳定性较差。希望反应在冷却下进行,因为该反应是放热反应。所需的酰***衍生物