控释组合物及其制备方法.docx

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专利名称:控释组合物及其制备方法
技术领域:
本发明涉及一种生理活性物质的控释组合物及其制备方法,及其作为药物的用途等。
背景技术:
具有控释特性的生物可降解聚合物可用作诸如微囊等的基质(base)材料,用以包含生理活性物质。已知可用的生物可降解聚合物包括聚乳酸、乳酸及甘醇酸共聚物等(JP--269094等)。
目前使用的生物可降解聚合物以传统合成方法制备、原形使用的聚合物,然而,发现这些聚合物自身由于末端羧基含量低无法用作控释的基质材料。因而,在用作控释制剂的基质材料之前,研究了将上述较高分子量的生物可降解聚合物水解以将其重均分子量控制在合适水平。
然而,以水解或水洗得到的聚合物易致生理活性物质的初始崩解,即使其重均分子量及末端羧基含量合适,也不适于用作基质控释材料。因而有必要改进目前这种状况。
JP--97334公开了一种控释制剂,及其制备方法,该制剂由具有生理活性的肽或其盐及包含末端游离羧基的生物可降解聚合物组成。
GB2209937、GB2234169、GB2234896、GB2257909及EP626170A2
公开了一种组合物及其制备方法,该组合物包含一种用作基质材料的生物可降解聚合物,包含一种水溶性盐,例如分别制备的肽及蛋白的pamoates。
WO95/15767公开了一种西曲瑞克(LH-RH拮抗剂)的embonate(pamoate)及其制备方法,并同时描述,即使该pamoate包封在生物可降解聚合物中,该肽的释放性质与单用pamoate相同。
发明目的本发明的目的是提供一种新颖组合物,该组合物包含大量的生理活性物质,并通过抑制可药用物质的初始过度释放实现长期的稳定释放速度,及其制备方法。
发明概述为解决上述难题,本发明的发明人通过深入研究,最终成功地制备一种乳酸聚合物或其盐,通过降低生物可降解聚合物中较低分子量的乳酸聚合物的含量,特别是重均分子量为5000或更小的聚合物的含量,不易导致物质的初始过度释放,并且发现,包含该乳酸聚合物或其盐的控释制剂可以意想不到的含量包括生理活性物质,并且通过抑制活性物质的初始过度释放,实现长期的稳定释放速度。
本发明的发明人进一步发现,组合物若包含大量生理活性物质,通过将生理活性物质与羟基萘甲酸共存形成组合物,然后将两者以乳酸聚合物或其盐包被,则,生理活性物质的释放速率与其在不含乳酸聚合物或其盐情况下自仅由其与羟基萘甲酸的组合物中释放的速率不同,其释放速度由生物可降解聚合物的性质以及羟基萘甲酸的加入量控制,即使以高含量存在时,初始释放速率也可被有效抑制,并实现长期的缓释。
基于该认识,本发明的发明人进一步研究并最终完成了本发明。
即,本发明提供了(1).一种控释组合物,包括(1)一种生理活性物质或其盐,约占组合物总重的14%(w/w)~约24%(w/w),(2)选自3-羟基-2-萘甲酸及1-羟基-2-萘甲酸或其盐的羟基萘甲酸,及(3)一种乳酸聚合物或其盐,具有15000~50000的重均分子量,其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5%重量或更小,其中该羟基萘甲酸或其盐与生理活性物质或其盐的摩尔比为3∶4~4∶3,(2).根据(1)中所述的控释组合物,其中乳酸聚合物的重均分子量为15000~30000,(3).根据(1)中所述的控释组合物,其中生理活性物质为LH-RH衍生物,4).根据(3)中所述的控释组合物,其中LH-RH衍生物为下式所示的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z[其中,Y表示Dleu、Dala、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl),且Z表示NH-C2H5或Gly-NH2],或其盐,(5).根据(1)中所述的控释组合物,其中生理活性物质或其盐为下式所示的LH-RH衍生物
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5或其乙酸盐,且羟基萘甲酸为3-羟基-2-萘甲酸或1-羟基-2-
萘甲酸,(6).一种包括(1)中所述的控释组合物的药物,(7).一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、痛经或乳腺癌的药物或一种避孕药物,包括(3)中所述的控释组合物,(8).一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的药物,包括(3)中所述的缓释组合物,(9).一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、乳腺癌的方法或避孕的方法,包括对哺乳动物施用有效量的(3)中所述的控释组合物,(10).一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的方法,包括对哺乳动物施用有效量的(3)中所述的缓释组合物,(11).一种控释组合物,包括生理活性物质或其盐,及具有15000~50000的重均分子量的乳酸聚合物或其盐,其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5%重量或更小,(12).一种控释组合物,包括生理活性物质或其盐,及羟基萘甲酸或其盐,其具有15000~50000的重均分子量,其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5%重量或更小,(13).根据(11)中所述的控释组合物,包括(1)一种生理活性物质或其盐,约占组合物总重的3%(w/w)~约24%(w/w),以及(2)一种乳酸聚合物或其盐,其具有15000~50000的重均分子量,其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5%重量或更小,(14).根据(11)~(13)中任何一项所述的控释组合物,其中乳酸聚合物中分子量为3000或更小的聚合物的含量为约
%重量或更小,(15).根据(11)~(13)中任何一项所述的控释组合物,%或更小,(16).根据(11)~(15)中任何一项所述的控释组合物,其中乳酸聚合物重均分子量为15000~40000,(17).根据(11)~(15)中任何一项所述的控释组合物,其中乳酸聚合物重均分子量为17000~26000,
(18).根据(12)中所述的控释组合物,其中羟基萘甲酸为3-羟基-2萘甲酸或1-羟基-2-萘甲酸,(19).根据(11)或(13)中所述的控释组合物,其中生理活性物质为具有生理活性的肽,(20).根据(12)中所述的控释组合物,其中生理活性物质为具有生理活性的肽,(21).根据(19)中所述的控释组合物,其中生理活性物质为LH-RH衍生物,(22).根据(20)中所述的控释组合物,其中生理活性物质为LH-RH衍生物,(23).根据(21)或(22)中所述的控释组合物,其中LH-RH衍生物为下式所述的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z[其中,Y表示Dleu、Dala、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl),且Z表示NH-C2H5或Gly-NH2],或其盐,(24).根据(21)中所述的控释组合物,其中LH-RH衍生物或其盐在控释组合物中的含量为3%(w/w)~24%(w/w),(25).根据(22)中所述的控释组合物,其中羟基萘甲酸或其盐与LH-RH衍生物或其盐的摩尔比为3∶4~4∶3,(26).根据(22)所述的控释组合物,其中
LH-RH衍生物或其盐在控释组合物中的含量为14%(w/w)~24%(w/w),(27).根据(11)~(13)中任何一项所述的控释组合物用作注射剂,(28).一种制备(11)中所述的控释组合物的方法,包括自生理活性物质或其盐及乳酸聚合物或其盐的混合溶液中除去溶剂,该聚合物或其盐具有15000~50000的重均分子量,其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5%重量或更小,(29).一种制备(12)中所述的控释组合物的方法,包括自生理活性物质或其盐、羟基萘甲酸或其盐及乳酸聚合物或其盐的混合溶液中除去溶剂,该聚合物或其盐具有15000~50000的重均分子量,其中分子量为5000或更小的聚合物的含量约5%重量或更小,(30).根据(29)中所述的控释组合物的制备方法,包括混合及分散生理活性物质或其盐于包含羟基萘甲酸或其盐以及乳酸聚合物或其盐的有溶剂中并除去溶剂,乳酸聚合物或其盐具有15000~50000的重均分子量,其中分子量为5000或更小的聚合物的含量为约5%重量或更小,(31).一种制备(30)中所述的控释组合物的方法,其中生理活性物质或其盐为包含生理活性物质或其盐的水溶液,(32).一种制备(30)中所述的控释组合物的方法,其中生理活性物质的盐为与游离碱或酸形成的盐,(33).一种包含(11)~(13)中任何一项所述的控释组合物的药物,(34).一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、痛经或乳腺癌的药物或避孕的药物,
包括(21)或(22)中所述的控释组合物,(35).一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的药物,包括(21)或(22)所述的控释组合物,(36).一种预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、乳腺癌的方法或避孕的方法,包括对哺乳动物施用有效量的(21)或(22)中所述的控释组合物,及(37).一种预防绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发的方法,包括对哺乳动物施用有效量的权利要求21或22所述的控释组合物。
此外,本发明还提供了(38).根据(12)所述的控释组合物,其中以1mol具有生理活性的肽或其盐为基准,羟基萘甲酸或其盐的量约1~约7mol,优选地约1~约2mol,(39).根据(29)中所述的制备控释组合物方法,包括制备一种W/O型乳液,其中包含生理活性物质或其盐的液体为内层水相,包含乳酸聚合物或其盐及羟基萘甲酸或其盐的溶液为油相,然后,除去溶剂,(40).根据(29)中所述的制备控释组合物方法,包括制备一种W/O型乳液,其中,包含羟基萘甲酸或其盐的液体为内层水相及包含生理活性物质或其盐及乳酸聚合物或其盐的溶液为油相,然后,除去溶剂,及(41).根据(39)或(40)中所述的制备控释组合物的方法,其中除去溶剂的方法为带水干燥(in-waterdrying)等。
发明详述用于本发明的生理活性物质并不受具体局限,只要其可药用,可为非肽化合物或肽
化合物。合适的非肽化合物实例包括激动剂、拮抗剂及具有酶抑制活性的化合物。另外,肽化合物为例如,优选具有生理活性的肽。具有生理活性的肽具有约300~约40000的分子量,优选约400~约30000,更优选约500~约20000。
具有生理活性的肽的实例包括促黄体素释放激素(LH-RH)、胰岛素、抑生长激素、生长激素、促生长激素释放激素(GH-RH)、催乳素、促红细胞生成素、肾上腺皮质激素、促黑素细胞激素、促甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、促黄体素、促卵泡激素、加压素、催产素、降钙素、胃泌素、肠泌素、促胰酶素、缩胆囊肽、血管紧张素、人胎盘催乳素、人绒毛膜促性腺素、脑啡肽、内啡肽、京都啡肽(kyotrophin)、促吞噬肽、胸腺生成素、胸腺素thymotimurin、胸腺体液因子、血液胸腺因子、肿瘤坏死因子、促集落形成因子、促胃动素、强啡肽、铃蟾肽、神经降压肽、蛙皮素(cerulein)、缓激肽,心钠素、、神经生长因子、细胞生长因子、神经营养因子、具有拮抗内啡肽(endoserine)活性的肽及其衍生物,及其片段及片段衍生物等。
本发明使用的生理活性物质可为其自身或其可药用盐。
当生理活性物质含有碱性基团,如氨基,该类盐的实例包括与无机酸(也即游离的无机酸)(例如,碳酸、碳酸氢盐、盐酸、硫酸、***、硼酸等)及有机酸(也即游离的有机酸)(例如,琥珀酸、乙酸、丙酸、三***乙酸等
)等形成的盐。
当生理活性物质含有酸性基团,如羧基等,该类盐的实例包括与无机碱(也即游离的无机碱)(例如,碱金属如钠、钾等,碱土金属如钙、镁等),及有机碱(也即游离的有机碱)(例如,有机***如三乙***等,碱性氨基酸如精氨酸等)形成的盐。此外,具有生理活性的肽可形成金属络合物(例如,铜络合物、锌络合物等)。
具有生理活性肽的优选实例包括LH-RH衍生物或其盐,其可有效治疗激素依赖性疾病,特别是性激素依赖性癌症(例如,前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体腺瘤等),性激素依赖性疾病,如前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、无月经、经前综合征、多房卵巢综合征等,避孕(或者,应用药物停用后的反弹活性,不孕),以及绝经前乳腺癌术后乳腺癌复发。实例还包括可有效治疗良性或恶性肿瘤的LH-RH衍生物或其盐,这些肿瘤不依赖于性激素,但对LH-RH敏感。
LH-RH衍生物或其盐的具体实例包括肽,其如TreatmentwithGnRHanalogsControversiesandperspectives[ParnonPublishinggroupLtd.,1996出版]及日本专利申请国家公开(公开文本)-503165、JP--101695、A7-97334及8-259460等所述。
LH-RH衍生物的实例包括LH-RH激动剂及LH-RH拮抗剂。LH-RH
拮抗剂的实例使用如下式[I]所示的具有生理活性的肽X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2[其中分别地X指N(4H2-furoyl)Gly或NAc,A指选自NheTyr、Tyr、Aph(Atz)及NMeAph(Atz)的残基,B指选自DLys(Nic)、Dcit、DLys(azaglyNic)、DLis(azaglyFur)、DhArg(Et2)、DAph(Atz)及DhCi的残基,及C分别指Lys(Nisp)、Arg或hArg(Et2)],或其盐等。
LH-RH激动剂的实例,使用如下式[II]所示的具有生理活性的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z[其中Y指选自Dleu、Dala、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal及DHis(ImBzl)的残基,及Z分别指NH-C2H5或Gly-NH2]或其盐等。特别是,合适的肽为其中Y指DLeu及Z指NH-C2H5(即,5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2Hs表示的肽A;Leuproline)的肽或其盐(例如,乙酸盐)。
这些肽可以上述文献或公开的方法或类似方法进行制备。
本说明书使用的简称的意义如下
关于其它氨基酸的简称,基于IUPAC-IUB生物化学命名委员会的规定(EuropeanJournaLBiochemistry,,-37(1984))或本领域常规的简称。此外,当氨基酸具有光学异构体时,除非另外说明,其指L-氨基酸。
本发明使用的羟基萘甲酸的制备为以一个羟基及一个羧基与萘上不同碳原子成键。因而,一共存在14个异构体,羟基的位置视羧基在萘环