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经典化学合成反应标准操作
磺酰***合成法
编者:张国柱
药明康德新药开发有限公司化学合成部
药明康德内部保密资料:.
经典合成反应标准操作—磺酰***合成法药明康德新药开发有限公司
目录
·····················································································2
***的制备···································································2
***磺化法制备芳香磺酰***··············································2
***化制备芳香磺酰***········································3
***代、氧化合成芳香磺酰***···················8
····························································11
***合成芳香磺酰***····························13
***的制备
***···················14
***···········································16
***酸酯合成芳香磺酰***··································17
***········································17
***合成反应示例·················································18
参考文献:·············································································20
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磺酰***是有机化学中非常重要的一类化合物,它们可以作为重要的中间体进行修
饰。比如,同***类化合物作用生成的磺***类药物是优良的化学治疗剂,开始应用于20
世纪30年代。它们能抑制多种细菌,如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、
痢疾杆菌等的生长和繁殖,因此常用以治疗由上述细菌所引起的疾病。高碳烷基磺酸钠
类化合物则是优良的合成洗涤剂。
磺酰***主要分为脂肪族磺酰***和芳香族磺酰***。芳香磺酰***的来源有以下几类:1)
由硫酚,各种硫醚在酸性溶剂中导入***气制得;2)芳香磺酸类化合物在***化试剂作用下
形成;3)磺化反应。脂肪族磺酰***的来源主要是硫醇或相关衍生物***代或氧化。
因此,作为磺酰***的重要前体,磺酸和硫醇类化合物的引入,也是合成磺酰***基团
的重要手段。
***的制备
芳香磺酰***的制备一般分为以下几种方法,直接用***磺化法制备芳香磺酰***。芳
香磺酸或盐经***化制备芳香磺酰***。芳香硫醇及相关衍生物***化,氧化合成芳香磺酰
***。Sandermeyer反应由芳***合成芳香磺酰***。
***磺化法制备芳香磺酰***
***磺酸是一类比较常用的直接***磺化试剂,***磺酸的活性比浓硫酸大,反应温度较
低,同时可以直接得磺酰***。***磺化也是亲电反应,选择性也遵循芳环取代基定位效应
及其规则。有规律可循。如果希望反应比较缓和,可以用***仿或其它卤代烷烃作为稀释
剂。反应温度一般都控制在0至20℃。
OCOOH
COOHHO
SO
Cl
O
ClSF
FO
如果芳环上存在至钝基团,像羧基等,直接***磺化的温度要提的比较高,要达到100
多度。1
COOHCOOH
ClSO3H
140oC
ClO2S
BrBr
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当体系因为位阻,取代基定位效应劣势等等不能直接完成***磺化时,就可以选择分
两步走,先引入磺酸基团。再转变为磺酰***。
:
HH
N2HOSOClN
2
+HCl+HSO
24
OO
SOCl
2
Inathreenecked500mLroundflaskequippedwithmechanicalstirring,wasplacedwith
ClSOH(290g,).Thesystemwascooledto12-15℃usingicewater.
3
N-Phenyl-acetamide(,)
,thereactionmixturewasheatedat60oCfortwohours.
Thereactionwascooleddowntoroomtemperatureandpouredslowlyinto1000mLofwater
,washedwithwater,driedto
afforddesired4-Acetylamino-benzenesulfonylchloride(90g,77%yield).Thissample
couldbeusedinnextstepwithoutfurtherpurification.
***化制备芳香磺酰***
芳香磺酸或盐可以用***气或者某些***化试剂比如五***化磷,三***氧磷,二***化砜等
处理得到芳香磺酰***。这几种***磺化试剂各有优缺点,五***化磷,三***氧磷反应效果较
好,但是后处理比较繁琐,反应温度要求较高。而二***化砜后处理方便,往往蒸掉溶剂
就可以直接投入下一步反应。因此,芳香磺酸作为引入芳香磺酰***基团重要的前体得到
非常大的重视。
芳香磺酸的制备有几种办法,磺化,有机金属试剂同三氧化硫加成,Sandermeyer
法合成芳香磺酸。这几种合成芳香磺酸的方法也是各有特色,针对不同的底物也可有不
同的选择。磺化是对芳环体系直接的引入磺酸基团。想把芳卤转变成芳香磺酰基团时,
就可以考虑用有机金属试剂置换卤素后用三氧化硫处理即可以得到芳香磺酸。
Sandermeyer法则提供了由芳***基团转变为芳香磺酸的一条途径。
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芳烃的磺化通常采用浓硫酸或含有5%-20%三氧化硫的发烟硫酸。磺化反应是一可逆
反应,欲得良好产率的磺酸,必须使用过量的磺化剂或者不断移去生成的水。对于较
难磺化的芳烃可采用三***化硼,锰盐,***盐,矾盐做催化剂。苯在室温下可用浓硫酸磺
化生成苯磺酸2;而在70-90oC磺化则生成间苯二磺酸,产率为90%3;间苯二磺酸钠在
***盐的催化下,与15%的发烟硫酸于275oC反应,则以73%产率生成1,3,5-苯三磺酸4。
由于磺化反应是一可逆反应,磺酸基位置随反应温度不同而改变5。
例:甲苯的磺化与反应温度的关系6
CH
3
CHCH
33
0oCSOH
3++
SOH
3
SO3H
43%4%53%
CHCH3
3CHCH
33
100oC
SOH
3++
SOH
3
SOH
3
13%8%79%
CH
3
170oC
SO3H
例:萘的磺化也有类似情况。低温,小于80oC磺化,主要生成α-萘磺酸,这时由
动力学控制,一旦达到160oC的反应温度,主要产生β-萘磺酸。这时由热力学控制7。
SO3H
50oC
H2SO4
170oCSOH
3
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例:磺化反应的可逆性的一个重要应用是将磺酸基先临时占据芳环某特定位置,然
后再进行其他的反应,待反应完成后,再在稀硫酸中加热,以移去磺酸基。例如β-溴代
萘的合成8。
SOHSO3H
3
22242
芳香族化合物磺化时,芳环上存在的羟基,烷氧基,羧基,卤素等取代基均无影响。
芳***与硫酸反应,首先生成***盐,继而受热重排成对***基苯磺酸9。
NHSOHoNH
NH34180-190C2
2
+H2SO4
HOS
3
三氧化硫对碳-金属键的插入反应,提供了由芳卤或烯卤制备磺酸的又一条途径。
有机锂是较为典型的试剂。由于三氧化硫在操作中较为不便,而使用三氧化硫-吡啶或
三氧化硫-三甲***复合试剂能使反应在更为温和,便利的条件下进行。
以三氧化硫-三甲***复合物为起始剂,在无水***或四氢呋喃中与有机锂化合物反
应,控制反应温度由-78oC到室温,得到磺酸盐,酸化后即得磺酸10。
SONMeH+
LiSOLiSOH
33
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Brn-BuLiSOH
3
SO3NMe3
To4-bromotoluene(518mg,)wasaddedn-BuLi(,,3
mmol)over10minwithcooling(icebath).After6hours,thesupernatantsolutionusedinthe
(sulfurtrioxide-trimethylamine
complex,commerciallyavailable)(431mg,)indryTHF(15mL)at–78oCwas
addedthepreformedhexanesolutionofp-
mixturewasstirredfor2hoursat–78oCandthenallowedtowarmtoroomtemperatureover
,HO(10mL)andKOH(3M,1mL,3mmol)wereadded
2
tothemixture,whichwasthenextractedwithEtOtoremoveunreacted4-
2
(6M,4mL,24mmol)
mixturewasextractedwithEtOAc(4×20mL),andthecombinedorganicextractwasdried
(MgSO)(15mL)wasaddedandsomewhitesolid
42
(2×10mL).ThecombinedEtOextracts
22
wereconcentratedtogivewhitecrystals(383mg,62%)ofthemonohydrate.
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Sandermeyer反应的应用之一就是将芳香化重氮盐转化为芳香磺酸。这是一类很经典的
反应。具体操作是将芳***经重氮盐在二价金属离子催化下(一般是二价铜)用液态二氧
化硫处理,就可以得到芳香磺酸。
NOHNONONO
232Cu,FeSO2
4
NHHSONHSOSOSOH
2242422
***化制备芳香磺酰***示例
POCl
3
NCSONaNCSOCl
32
Amixtureofsodium4'-cyanobiphenyl-4-sulfonate(251g)andphosphorousoxychloridewas
resultingslurrywasextractedwithdichloromethane(1*).Theorganicextractwas
washedwithbrine,driedovermagnesiumsulfate,filtered,andconcentratedtoapproximately
(200mL),filtered,washed
with1:1dichloromethane/hexanes,anddriedtogiveproduct().Themotherliquorwas
concentratedandfurtherpurifiedbyflashchromatographyonsilicagel(40-->70percent
dichloromethane/hexanes).
NOHNONONO
232Cu,FeSO2
4
NHHSONHSOSOSOH
2242423
2-Nitro-phenylamine()(75mL),HPO(100mL)and
2434
water(50mL).ThesolutionofNaNO()inwater(25mL)wasslowlyaddeddropwise
2
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underice---SOHwas
33
addedinbatchestoremovetheextraformedHNOThereactionwascooleddownto-10oC,
2.
liquidSO(50mL)
2
()andCu(1g).Halfanhourlater,thereactionwasfiltered,
42
theresiduecakewaswashedwithmixtureofether(750mL)andCHCl(750mL).The
22
combinedfiltrateandwashingswerewashedwithbrine,
residuewasprecipitatedinwater(50mL),thendilutedammoniawasusedtoadjustpHequal
,thefiltratewasacidifiedwithHCl(6N),theprecipitatewas
collectedbyfiltrationanddriedtoafforddesired2-Nitro-benzenesulfonicacid,(,65%
yield.)
***代、氧化合成芳香磺酰***
芳香硫醇及相关衍生物,比如硫醚,二硫化物在氧化性***化试剂存在下,均能够较
容易的转变成磺酰***。因此,芳香硫醇及其衍生物也是合成芳香磺酰***的一类重要前体。
文献报道:对硝基硫酚在以下两种条件下都可以很容易的转变成对硝基苯磺酰***11:
O2NON
1)Cl,AcOH,HO2
22
SH2)KNO,SOCl,CHCNSOCl
32232
Andrews,:将如下底物悬浮于醋酸水中,导入***气,就能以76%的
收率得到磺酰***12。
O2NCl,AcOH,HO
22
SON
2
SO2Cl
二硫化物也是一类可以通过***气处理转化成磺酰***的重要前体。如Berryman,.
报道13
COOMe
COOMeCOOMe
KNO3,SO2Cl2,
S
MeOS
MeOSO2Cl
OMeCH3CN
MeOOMe
OMe
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***合成方法示例
ONO2N
2Cl
2
FCSHF3CSO2Cl
3
4-Nitro-3-trifluoromethyl-benzenethiol47gwasdissolvedinAcOH(100mL),chlorinegas
wasbubbledintothemixtureat0-10oC,
precipitatewascollectedbyfiltration,(200mL).
22
DrieduponanhydrousMgSO,filtered,concentratedtoaffordthedesiredsulfonylchloride
4
()asanyellowoil,thissamplecouldbeusedinnextstepwithoutfurtherpurification.
***代、氧化合成芳香磺酰***举例
NO
2NO
2
Cl
2
EtOOCS
EtOOCSOCl
2
Chlorinegaswasbubbledthroughasuspensionofmethyl4-benzylsulfanyl-3-nitrobenzoate
(,)inaceticacid/water(2:3,500mL)
underthechlorineatmospherefor19hwhenthesystemwaspurgedwithnitrogenandthe
,
washedwithhexane(2×50mL),andrecrystallizedfromchloroform/hexanetoaffordthe
sulfonylchlorideasawhitecrystal(,76%).
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***钾-SOCl的反应示例
22
COOMe
COOMeCOOMe
KNO,SOCl,
S322
MeOS
MeOSO2Cl
OMeCH3CN
MeOOMe
OMe
12
Toabovecompound1(,)andpotassiumnitrate(,)in
acetonitrile(45mL)wasaddedsulfurylchloride(,)dropwiseover7min
(500
mL,aqsatd)wasaddedandthesolutionextractedwithethylacetate(600mL).Theorganic
phasewaswashedwithbrine(400mL),driedwithmagnesiumsulfate,andevaporatedin
vacuotogivethetitlecompound(,78%).
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有机镁与有机锂试剂与硫发生插入反应,生成物进一步水解,则生成硫醇或硫酚。
由于硫醇可由多种其他方法制得。因此,本法合成硫酚更具有实用价值。
例:苯基锂与硫发生放热反应,生成物进一步水解则生成苯硫酚14。
HCl/HO
2
Li+SSLiSH
2
二硫化物很容易被多种还原试剂还原成硫醇。二硫化物本身也能被***化试剂作用直
接得到磺酰***。锌-乙酸15,氢化铝锂16等均为常用的还原试剂。若为硝基取代的二
芳基二硫化物被锌-乙酸还原时,硝基亦被还原成氨基。但用二硫化钠做还原剂时,硝
基不受影响。铝-二***化镍,四叔丁基硼氢化物也能还原二硫醚成硫酚。作为
Sandermeyer直接芳磺化的一种替代方法,在某些二氧化硫不适宜的情况下,成为了一
种变通的选择。
邻氨基苯甲酸形成的重氮盐与二硫化钠反应,生成相应的二硫化物。它与锌-乙酸
共回流,则被还原生成邻巯基苯甲酸15。经过***气处理,即可生成相应的磺酰***。
COOH
NH2N2ClNaSHOOCZn/HOAcSH
22
S
COOHCOOHSCOOH
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BrBr
NaHS
NN
BrHS
SS
2,4-Dibromo-6-methyl-benzothiazole()andNaHS()inmethanol(30mL)was
(30mL)
extractedwithCHCl(100mL)
22
,concentratedtoafforddesiredproduct.
24
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***合成芳香磺酰***
Sandermeyer反应的另一个应用是直接得到芳香磺酰***。这种反应对催化剂,反应
条件的要求及控制都比成磺酸高。市场上有二氧化硫醋酸溶液出售。将芳***做成重氮盐,
以亚铜盐作为催化剂,醋酸做溶剂,再用二氧化硫处理就能够以较好的收率得到芳香磺
酰***。17
ClOClO
,AcOH,
NN
-AcOH,CuClClSOCl
22
HCl,
2+NCNClOSCN
H2NCN22
H2OCuCl
2
ClClCl
Toasuspensionof4-amino-2-chloro-3-methyl-benzonitrile(500mg,)
of6NHClatroomtemperaturewasadded2mLofwaterfollowedbyasolutionofNaNO
2
(220mg,)in1mLofwaterdropwiseandthesuspensionstirredatroom
2
(preparedbybubblingSO2gasintoaceticaciduntilsaturationatroomtemperature)and
copper(II)chloridedihydrate(60mg,)
washedwithwaterandbrine,dried(MgSO),filteredandconcentratedunderreduced
4
(silicagel,CHCl/Hexanes,
22
50:50,75:25and100:0)toaffordthetitlecompound(305mg)asawhitesolid.
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