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·临床研究·
BNIP3在胰腺癌中的表达及其与术后
吉西他滨化疗敏感性的关系
开放科学(资源服务)
标识码(OSID)
王喆1,史俊芬2,张强2,杨尚儒2,王昭2,荆鑫2,李佳幸2,池治宣2
(,北京100020;,
内蒙古呼和浩特010000)
[ ]目的探究胰腺癌Bcl-2/腺病毒E1B-19k相关蛋白3(Bcl-2/E1B-19k-interactingprotein3,
BNIP3)的蛋白表达水平及其与术后吉西他滨化疗敏感性的关系。方法回顾性分析2016年7月至2021年
8月内蒙古医科大学附属医院58例胰腺癌根治术,并在术后规律应用吉西他滨辅助化疗或以吉西他滨为主
的联合化疗患者的临床资料,选取胰腺癌术后组织切片,对其进行BNIP3免疫组织化学检测,通过实验染
色强度及范围进行评分,并分析其与胰腺癌患者预后的关系。结果与BNIP3低表达组比较,BNIP3高表
达组的总生存时间(OS)[13(95%~)个月vs18(95%~)个月]和无病生存
时间(DFS)[7(95%~)个月vs14(95%~)个月]均降低(P<)。BNIP3
的蛋白表达水平及淋巴转移情况是OS的独立预后因素,而BNIP3的蛋白表达水平及分化程度是DFS的独
立预后因素。结论胰腺癌组织中BNIP3的蛋白表达水平可能与应用吉西他滨化疗敏感性相关,BNIP3低
表达患者行术后吉西他滨化疗的OS与DFS较高表达者更长。
[关键词]胰腺癌;Bcl-2/腺病毒E1B-19k相关蛋白3(BNIP3);吉西他滨;化疗敏感性
[中图分类号][文献标识码]ADOI:.1007-
RelationshipbetweentheexpressionofBNIP3inpancreaticcancerandthechemosensitivityof
Gemcitabineaftersurgery WANGZhe1,SHIJunfen2,ZHANGQiang2,YANGShangru2,WANGZhao2,
JINGXin2,LIJiaxing2,CHIZhixuan2. 1DepartmentofEmergency,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedical
University,Beijing100020,China;2DepartmentofHepatobiliary,PancreaticandSplenicSurgery,theAffiliated
HospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010000,China
AbstractObjectiveToinvestigatetheexpressionofBcl-2/E1B-19k-interactingprotein3(BNIP3)
retrospectivelyanalyzedtheclinicaldataof58patientswithpancreaticcancerwhounderwentradicalresection
,andtreatedwith
postoperativetissuesectionsofpancreaticcancerwereselectedforBNIP3immunohistochemistrytest,andthe
experimentalstainingintensityandrangewerescored,andtheprognosticofpancreaticcancerpatientswas
-lowerexpressiongroup,theBNIP3-higherexpressiongrouphad
shorteroverallsurvival(OS)[13(95%-)monthsvs18(95%-)months]and
disease-freesurvival(DFS)[7(95%-)monthsvs14(95%-)months](P<).
BNIP3proteinexpressionandlymphaticmetastasiswereindependentprognosticfactorsforOS,whileBNIP3
expressionofBNIP3inpancreaticcancertissuesmaybecorrelatedwiththechemosensitivityofGemcitabine.
ThepatientswithBNIP3-lowerexpressionwhounderwentpostoperativeGemcitabinechemotherapyhavelonger
OSandDFSthanthosewithBNIP3-higherexpression.
Keywordspancreaticcancer;Bcl-2/E1B-19k-interactingprotein(BNIP3);Gemcitabine;chemosensitivity
[收稿日期]2022-03-22
[基金项目]国家自然科学基金项目(81960540)。
[第一作者简介]王喆(1994-),男,北京人,住院医师,硕士。
[通信作者简介]张强,主任医师,博士,E-mail:zhan.******@。
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第34卷肝胆胰外科杂志第10期
胰腺癌是恶性程度高、病情发展迅速、预后差使用吉西他滨化疗预后的个体情况,分析BNIP3的
的消化系统肿瘤。由于发病初期其临床症状并不明表达量与吉西他滨化疗敏感性之间存在的关联。
显,发现时大多数已成为晚期,其5年生存率不足
1 资料和方法
10%[1]。目前手术切除依然是可以根治胰腺癌的治疗
方案,但是由于大多数胰腺癌发病时较为隐匿,
经失去了行根治性手术的机会;而对于接受手术的回顾性分析内蒙古医科大学附属医院2016年7
患者来说,手术效果也不尽理想,通常通过术后辅月至2021年8月共58例胰腺癌根治术患者的临床资
助化疗延长生命,因此手术切除联合术后辅助化学料,术后经病理确诊为胰腺癌,病理类型为导管腺
治疗是目前治疗胰腺癌的首选方案[2]。在目前的辅癌。共纳入55例免疫组织化学标本,剔除3例未成
助化疗方案中,应用吉西他滨或者以吉西他滨为主功进行免疫组织化学染色。
的联合化疗较为普遍。通过术后随访调查发现胰腺纳入标准:(1)病理标本适用于免疫组织化学实
癌患者中应用该化疗方案的效果却各不相同,多数验;(2)术前并未进行任何形式的化疗及放疗;(3)
是由于肿瘤对吉西他滨类药物产生了耐药性,从而术后规律应用吉西他滨辅助化疗或以吉西他滨为主
导致化疗效果不佳,影响肿瘤的治疗[3-4]。的联合化疗;(4)临床资料完整;(5)术后可以进行
Bcl-2/腺病毒E1B-19k相关蛋白3(Bcl-2/E1B-定期随访。排除标准:(1)有严重基础疾病、肿瘤向
19k-interactingprotein3,BNIP3)属于BH3-only促远处转移无法完整切除以及行姑息手术者;(2)围手
凋亡蛋白亚类的线粒体蛋白,是一种促凋亡蛋白[5]。术期出现严重并发症,包括:C级胰瘘、严重腹腔感
BNIP3的分子中含有凋亡效应结构域(BH3结构域)染、腹腔出血、死亡;(3)患者预期失访可能性大,
和COOH-末端的跨膜结构区(TM结构区)。通过以及未规律随访或失访。
BH3结构域,
体,抑制蛋白的抗凋亡功能,继而介导细胞凋亡[6]。根据肿瘤细胞的染色强度及染色范围综合评
而TM结构区位于细胞膜内,具有亲水性的特点,如分。肿瘤细胞的染色强度分4级,以同一切片中淋
果缺失会促进缺氧诱导的细胞凋亡[7]。实体肿瘤有巴细胞的染色强度进行标准化。0分:无着色,呈阴
个典型的特征—缺氧。低氧环境下,组织细胞发生性;1分:浅着色,即肿瘤细胞的染色强度低于淋巴
细胞代谢的改变以及氧化应激损伤,影响了细胞存细胞;2分:中等着色,肿瘤细胞与淋巴细胞的染色
活的时间。而肿瘤细胞却可以激活生存期适应机制,强度相当;3分:强着色,即肿瘤细胞高于淋巴细胞
对抗这种细胞环境从而推进肿瘤的进展[8]。的染色强度。染色范围计分:即根据阳性细胞占所
吉西他滨是二***核苷类抗代谢药物,具有细胞有肿瘤细胞的比例进行评分。0分:阳性细胞或比例
周期特异性,主要在肿瘤细胞DNA的合成期中发挥<1%,1分:≤10%阳性,2分:11%~25%阳性,3
作用。在进入细胞后,吉西他滨被脱氧胞苷激酶磷分:26%~50%阳性,4分:>50%阳性。BNIP3的染
酸化,继而形成双***脱氧胞苷二磷酸和双***脱氧胞色水平评分由染色强度计分与染色范围计分相加而
苷三磷酸活性产物,进一步抑制DNA的合成以及与成,阴性:≤2分,弱阳性:3~4分,阳性:5~6分,
鸟苷配对,使DNA链合成停止,进而DNA断裂,肿强阳性:≥7分。将表达阴性及弱阳性判定为BNIP3
瘤细胞死亡,最后通过胞苷脱氧酶代谢失活[9]。作低表达组,判定阳性及强阳性为BNIP3高表达组。
为胰腺癌化疗的常用药物,
差异明显,,正态分布
者总生存时间和无病生存时间的主要因素。有报道数值以(±s)表示,计量资料选用t检验或方差分
称BNIP3的高表达可能会导致胰腺癌对药物治疗的析。计数资料则采取χ2检验,对于期望值小于5的变
耐药性增大[4];但也有研究发现BNIP3的高表达与胰量,采用Fisher精确检验。用Kaplan-Meier分析总生
腺癌术后应用吉西他滨化疗不佳并不存在关联[10]。存时间(overallsurvival,OS)和无病生存时间(disease
本实验分析内蒙古医科大学附属医院近5年胰freesurvival,DFS)与BNIP3蛋白水平的相关程度。
腺癌患者在行手术治疗后应用吉西他滨进行化疗的最后用Cox回归多因素生存分析患者独立预后因素,
效果,通过测定肿瘤组织中BNIP3的表达量,对比P<。
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第34卷王喆,等:BNIP3在胰腺癌中的表达及其与术后吉西他滨化疗敏感性的关系第10期
~)以及淋巴转移(,95%CI
2 结果
~)是OS的独立预后因素(均P<),
。BNIP3的表达量(,95%~
)和淋巴转移(,95%~)
利用Kaplan-Meier法进行生存分析,与BNIP3是DFS的独立预后因素(均P<),见表2。
低表达组比较,BNIP3高表达组的OS[(13(95%
~)个月vs18(95%~)通过对胰腺癌患者临床资料与BNIP3蛋白表达
个月]和DFS[7(95%~)个月vs14水平的比较(见表3),年龄、肿瘤最大径的差异对于
(95%~)个月]均降低(P<)。见BNIP3的蛋白表达水平未产生影响,差异无统计学意
图1、2。义(P>)。而性别、民族、肿瘤位置和病理分化
,同
将患者的性别、年龄、民族、长期饮酒、肿瘤样无统计学意义(P>)。本次实验发现胰腺癌患
位置、肿瘤最大径、病理分化程度、TNM分期、手者的临床资料与BNIP3的蛋白表达水平无相关性,即
术方式等资料纳入Cox回归多因素生存分析中。结年龄、性别、民族、肿瘤位置、肿瘤最大径、病理分
果显示,胰腺癌组织BNIP3的表达量(,化程度等暂时不能认为对BNIP3的蛋白表达有影响,
95%~)、肿瘤T分期(,95%CIBNIP3蛋白表达水平的调控可能与其他因素有关。
100100
P<<
组别
8080组别
低表达
高表达低表达
高表达
6060
4040
累积生存率(%)累积生存率(%)
2020
00
01020304050010203040
OS(月)DFS(月)
图1BNIP3表达水平和OS的生存曲线图2BNIP3表达水平和DFS的生存曲线
表1胰腺癌患者术后OS的单因素及多因素分析
单因素分析多因素分析
变量
HR(95%CI)P值HR(95%CI)P值
性别(男,女)(~)(~)
(~)(~)
民族(汉,蒙)(~)(~)
肿瘤位置(头部,体尾部)(~)(~)
(~)(~)
(~)(~)
N分期(0,1)(~)(~)
(~)(~)
BNIP3表达(低,高)(~)(~)
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第34卷肝胆胰外科杂志第10期
表2胰腺癌患者术后DFS的单因素及多因素分析
单因素分析多因素分析
变量
HR(95%CI)P值HR(95%CI)P值
性别(男,女)(~)(~)
(~)(~)
民族(汉,蒙)(~)(~)
肿瘤位置(头部;体尾部)(~)(~)
(~)(~)
(~)(~)
N分期(0,1)(~)(~)
(~)(~)
BNIP3表达(低,高)(~)(~)
表3胰腺癌BNIP3蛋白表达与胰腺癌患者临床资料比较化疗具有更佳的临床效果,生存时间更长,可能对
低表达组高表达组药物敏感。同时实验结果表明在对患者一般资料进
指标χ2/t值P值
(n=30)(n=25)行分析后,对于应用吉西他滨进行化疗的患者,其
性别(例)、分
男1514化程度、淋巴结转移,而BNIP3的表达水平、分化
女1511程度是DFS的独立预后因素。对于BNIP3的表达是
年龄(岁)±±
民族(例),Li等[12]报道BNIP3的高表达与胰腺癌的发生
汉族2719发展有关,BNIP3低表达的患者有着更高的总生存
蒙古族36率。该研究选取70例胰腺癌组织,发现BNIP3表达
肿瘤位置(例),
胰头2419其余相关参数与BNIP3的表达无相关性。通过比较
胰体尾66胰腺癌患者术后的生存时间与BNIP3表达的关系发
肿瘤直径(cm)±±,BNIP3较低表达的胰腺癌患者术后生存时间较
T分期(例)
长。淋巴结转移、临床II期和BNIP3较高表达的患者
T1~T21413
与癌症死亡风险的增加有明显的相关性。多因素分
T3~T41612
析显示临床分期和淋巴结转移是影响预后的关键因
N分期(例)
素,BNIP3表达水平是胰腺癌的独立预后指标。同
N02217
时Li等[12]通过Westernblotting分析发现miR-27a-3p
N188
与BNIP3呈负相关,BNIP3的表达减少通过miR-27a-
分化程度(例)
3p激活MAPK信号通路,从而抑制肿瘤生长。本研
高、中分化2620
究也得到了类似的结果,在胰腺癌细胞中BNIP3的
低、未分化45
地表达水平可能会给患者带来更长的生存期,同时
肿瘤的分化程度也影响着患者的预后。其原因可能
3 讨论
是因为BNIP3的蛋白表达水平与肿瘤缺血缺氧的严
胰腺癌是致命的恶性肿瘤之一,以手术结合吉重程度相关,随着肿瘤坏死的程度增加,其表达水
西他滨或以吉西他滨为主的联合化疗成为控制并治平越高,有待进一步实验验证。
疗肿瘤进展的主要方案。当能够预测对于吉西他滨但一些研究对此持相反观点。2005年Akada等[13]
的耐药情况时,就会对术后的辅助化疗起关键作用,的研究中就发现,BNIP3表达的减少可能与胰腺癌
同时推动个体化方案的进行[11]。本研究发现BNIP3对吉西他滨的耐药性有关。在胰腺癌的细胞株中
低表达的患者比BNIP3高表达应用吉西他滨术后BNIP3的表达均呈现不同程度的减少,尤其是在耐
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第34卷王喆,等:BNIP3在胰腺癌中的表达及其与术后吉西他滨化疗敏感性的关系第10期
药细胞系中,BNIP3的表达水平下降更明显。实验[2]MizrahiJD,SuranaR,ValleJW,[J].
通过提取胰腺癌患者组织中的mRNA,进行实时定Lancet,2020,395(10242):2008-2020.
[3]Garrido-LagunaI,:Fromstate-
量RT-PCR分析,发现BNIP3mRNA水平大部分低
of-the-arttreatmentstopromisingnoveltherapies[J].NatRev
于正常对照组织,在进行Westernblotting实验后证
ClinOncol,2015,12(6):319-334.
实BNIP3的siRNA抑制了BNIP3的表达,进而降低[4]ManuKA,ChaiTF,TehJT,-
吉西他滨对胰腺癌细胞的细胞毒性,在胰腺癌细胞teinecarboxylmethyltransferaseinducescell-cyclearrestand
系模型中通过发挥PI3K/Akt通路在吉西他滨耐药apoptosisthroughp21andp21-regulatedBNIP3inductionin
中的作用展示了BNIP3对吉西他滨敏感性的影响。pancreaticcancer[J].MolCancerTher,2017,16(5):914-923.
BNIP3表达的降低最终增加了对吉西他滨的耐药性,[5]李丽君,
展[J].临床与病理杂志,2014,34(6):779-785.
显著降低了胰腺癌患者的生存率。但由于在该实验
[6]张洪典,陈传贵,
中仅提取了部分患者的胰腺癌组织,考虑到样本数
展[J].中国肿瘤临床,2013,40(24):1567-1569.
不足,会存在选择偏倚。但对患者术后未进行规律[7]HeM,XiangZ,XuL,-
[14]
性随访,对于术后存活时间无明显对比。Erkan等manolfactoryensheathingglialapoptosisbypromotingmi-
的研究结果表明BNIP3的低表达的患者具有较短的tochondrialdysfunctionandactivatingtheJNK-Bnip3-Bax
生存期。随后通过研究吉西他滨对BNIP3修饰细胞pathway[J].CellStressChaperones,2019,24(1):91-104.
的细胞毒作用,结果发现BNIP3的沉默表达通常与[8][J].
CancerJ,2017,23(6):321-325.
化疗耐药的增加有关。在胰腺癌晚期,BNIP3的丢
[9]徐露娟,钱晓萍,
失可能会产生更具侵袭性的肿瘤表型,并且至少在预测分子的研究进展[J].现代肿瘤医学,2012,20(3):630-
一定程度上促成了这种恶性肿瘤的化疗耐药。而在633.
[15]
Okami等的进一步研究中,发现BNIP3是胰腺癌[10]LiY,ZhangX,YangJ,-
的肿瘤抑制因子,同时研究表明BNIP3的低表达是creaticcancerinhibitstheinductionofmitochondrial-mediat-
胰腺癌细胞适应缺氧条件的一种分子机制。在缺氧edtumorcellapoptosis[J].Oncotarget,2017,8(38):63208-
63222.
条件下,诱导BNIP3的表达使胰腺癌细胞对缺氧更
[11]TemperoMA,MalafaMP,Al-HawaryM,-
加敏感,BNIP3在胰腺癌中的频繁失活及其作为凋
icAdenocarcinoma,,NCCNClinicalPractice
亡诱导物的作用支持了该分子作为肿瘤抑制因子的GuidelinesinOncology[J].JNatlComprCancNetw,2017,
作用。这可能是由于BNIP3低表达的肿瘤细胞对诱15(8):1028-1061.
导凋亡的敏感性降低所致。因此,BNIP3高表达的[12]LiX,ZhouS,FanT,‑27a‑3p/
胰腺癌患者具有较高的总生存率[4]BNIP3promotescellapoptosisinpancreaticcancerbyreg-
胰腺癌患者术后使用吉西他滨化疗的BNIP3蛋ulatingthep38MAPKpathway[J].IntJMolMed,2020,
46(2):729-739.
白低表达比BNIP3高表达的患者有更长的总生存时
[13]AkadaM,Crnogorac-JurcevicT,LattimoreS,
间和无病生存时间,对吉西他滨药物更加的敏感。
chemoresistancetogemcitabineisassociatedwithdecreased
BNIP3可作为胰腺癌术后应用吉西他滨疗效的预测expressionofBNIP3inpancreaticcancer[J].ClinCancer
性标志物,从而为患者选择更好的化疗药物。BNIP3Res,2005,11(8):3094-3101.
在胰腺癌中的表达程度和病理分化程度无关联,但[14]ErkanM,KleeffJ,EspositoI,
两者共同影响OS和DFS。在胰腺癌中BNIP3的表达isalateeventinpancreaticcancercontributingtochemore-
调控机制复杂,其相关机理以及影响因素仍然需要sistanceandworsenedprognosis[J].Oncogene,2005,24(27):
4421-4432.
进一步深入研究。
[15]OkamiJ,SimeoneDM,-
参考文献:ia-induciblecelldeathproteinBNIP3inpancreaticcancer[J].
CancerRes,2004,64(15):5338-5346.
[1]WeichertW,
forpersonalizedoncology?Pancreaticcancerrevisited[J].(本文编辑:张和)
Oncoscience,2019,6(1-2):285-286.
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