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2870202285116
·综述·
doi:.1671-
网络首发
.(2022-03-28)
在急性髓细胞白血病中的研究进展*
CD47
王超雨综述,刘俊,刘耀△审校
(重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心/肿瘤转移与个体化诊治转化研究重庆市重点实验室)
400030
[摘要]是一种在多种细胞上表达的多功能表面蛋白。作为膜受体参与许多正常和病理生理过程。
CD47
在急性髓细胞白血病细胞表面高表达,其与巨噬细胞上的信号调节蛋白结合,介导“不要吃我”信号,抑
CD47α
制巨噬细胞的吞噬功能。通过抑制剂阻断/信号调节蛋白信号通路的方法已成为肿瘤免疫治疗
CD47CD47α
中的研究热点。本文就诱导的免疫逃逸,靶向的单克隆抗体在急性髓细胞白血病治疗中的研究进
CD47CD47
展进行综述。
[关键词]急性髓细胞白血病;白细胞分化抗原;免疫逃逸;综述
47
[中图法分类号][文献标识码][文章编号]()
-8348202216-2870-04
ResearchadvancesofCDinacutemyeloidleukemia*
47
WANGChaoyuLIUJunLIUYao△
,,
HematologyOncologyCenterChongqingUniversityAffiliatedTumorHospitalChongqing
(,,
MunicipalKeyLaboratoryofTranslationalResearchforTumorMetastasisandIndividualized
TreatmentChongqingChina
,400030,)
Abstract
[]-
surfaceofacutemyeloidleukemiacells,bindstosignalregulatoryproteinα(SIRPα)onmacrophages,mediates
“don’teatme”signal,/
signa-lregulatoryproteinαsignalingpathwaywithCD47inhibitorshasbecomeahottopicintumorimmuno-
,monoclonalantibodies
targetingCD47inthetreatmentofacutemyeloidleukemia.
Keywords
[]acutemyeloidleukemia;leukocytedifferentiationantigen47;immuneescape;review
急性髓细胞白血病是急性白血病中最常疫系统中会产生很多免疫检查点分子如细胞毒淋
(AML)[T
见的类型占全部急性白血病的左右[1]巴细胞相关抗原程序性细胞死亡蛋白
,(AL)70%。4(CTLA-4)、-1
在过去的年里由于疾病分类的进步风险策略的信号调节蛋白这些免疫检查点
60,、(PD-1)、α(SIRPα)],
确定及新药和干细胞移植的出现的预后得到分子均属于免疫抑制性信号分子通过抑制免疫系统
,AML,
了改善[2-4]世纪以来随着细胞遗传学和分子生的功能促进肿瘤的发生发展[7-8]而肿瘤细胞
。21,。AML
物学的发展人们对该病的认识不断深入尽管如利用自身免疫系统的这一特性通过高表达免疫检查
,。,
此患者年总体生存率仍不足[3-4]目前点分子逃避免疫系统的识别和杀伤产生免疫逃
,AML530%。,,
为止仍是严重威胁国民健康的重要疾病逸[8]白细胞分化抗原是的配体
,AML。。47(CD47)SIRPα,
发病的具体机制至今尚不完全清楚多数人认信号通路是介导细胞免疫逃逸的
AML。CD47/SIRPαAML
为发病可能与遗传学改变导致造血细胞分化受重要通路本文简要综述固有免疫检查点分子
AML。CD47
阻相关或者与造血细胞内基因突变激活某种信号通及其在中的研究进展
,AML。
路导致造血细胞恶性增殖相关[5]近年来随着免疫147/信号通路
。,CDSIRPα
学的飞速发展研究者们逐渐认识到免疫逃逸在也称为整合素相关蛋白其分子量约
,CD47(IAP),
的发生发展过程中同样起到非常重要的作为3是广泛表达于细胞膜表面的五次跨膜受
AML50×10,
用[6]为了使正常组织或细胞免受不必要的损伤免体属于免疫球蛋白超家族成员之一[9-13]与
。,,(IgSF)。
基金项目国家自然科学基金项目重庆市科技计划项目作者简介王超雨主治医
*:(81670100);(cstc2019jscx-msxm0401)。:(1988-),
师博士主要从事血液系统恶性肿瘤与造血干细胞移植的基础与临床研究△通信作者
,,。,E-mail:******@。
重庆医学年月第卷第期
2022851162871
相关的配体有很多目前研究最多的是步结果其以靶向的抗体单
CD47,SIRPα。,CD47IgG4(Hu5F9-G4)
也称为或者表达于成纤维细胞药治疗包括等血液系统恶性肿瘤在内的多种恶
SIRPαCD172ap84,、AML
内皮细胞神经元细胞及髓系细胞如巨噬细胞树突性肿瘤该研究发现耐受性良好起始剂
、(、。Hu5F9-G4,
状细胞单核细胞等上亦属于成员之一[9-11]量从每周一直爬坡至但是研究
、),IgSF。1mg/kg45mg/kg,
与特异性结合后胞内端酪氨酸中仍发现的患者出现不同程度的贫血的患
CD47SIRPα,SIRPα57%,36%
残基上的免疫受体酪氨酸相关抑制性基序区者出现红细胞凝集[15]作者前期通过优化抗体使用
(ITIMs)。,
被酪氨酸激酶和磷酸化磷酸化的全人源化抗单克隆抗体靶向阻断
LYNFYN,ITIMsCD47(IBI188)
招募和激活蛋白质酪氨酸磷酸酶进而激活同源信号通路后发现可以重新激活巨噬细
,SrcCD47/SIRPα,
区蛋白酪氨酸磷酸酶和磷酸酶胞吞噬功能促进巨噬细胞对细胞的吞噬清除
21(SHP-1)SHP-2,,AML。
同源区与自身磷酸化的相体内实验发现抗体显著延长小鼠的生存
Src2(SH2)SIRPαITIMs,CD47
互作用导致多种磷酸化蛋白底物去磷酸化最终阻期[19]但是该研究中小鼠仍出现不同程度的
,,。,NOG
断依赖酪氨酸磷酸化的信号传递通路[10-11]总而言贫血等[20]发起的一项期临床
。。BRIERLEYⅠ
之结合后向吞噬细胞如巨噬细胞传试验旨在研究单抗
,CD47/SIRPα()(NCT02678338)CD47(Hu5F9-
递负性信号亦称为不要吃我信号最终使包括在复发原发难治中的安全性例
,“”,G4)/AML。19AML
在内的肿瘤细胞免受吞噬细胞如巨噬细胞的患者在用药后均出现血红蛋白降低平均下降
AML(),10g/L
吞噬出现免疫逃逸近年来抑制范围需要输血支持治疗
,“”。,CD47/SIRPα(:4~16g/L),。PURO
信号通路已经成为血液系统恶性肿瘤基础和临床研等[21]研发了新一代人源化抗抗体研
CD47AO-176,
究中的热点尤其是在和非霍奇金淋巴瘤究发现与正常组织细胞相比优先与
,AML,AO-176AML
中[14-17]细胞结合值得关注的是与细胞相比
(NHL)。。AML,AO-176
247在中的表达及与预后的关系与红细胞的结合微乎其微即使在高达
CDAML,200mg/mL
众所周知患者复发的根源是因为白血病的高浓度下在体外也不能凝集高达的红
,AML,1mg/mL
干细胞的持续存在等[18]研究发现细胞这些特性不仅可以减少抗原沉着还可以将其
(lLSC),MAJETI。,
与正常干细胞亚群相比急性髓系白血病患者他已报道的红细胞结合抗抗体治疗后观察到的
,LSCCD47
细胞亚群上显著高表达高表达的患者临床不良反应降至最低动物实验发现耐
CD47,CD47。,AO-176
与化疗耐药易复发不良预后等密切相关体外实受性良好没有不良反应在异种移
、、。,。AO-176AML
验发现单克隆抗体可以明显增强巨噬细胞对植模型中表现出剂量依赖性的抗肿瘤活性因此未
,CD47。,
急性髓系白血病患者细胞的靶向吞噬效应体来有望通过改良抗体使单抗血液学毒性降到最
LSC。CD47
内实验发现单克隆抗体治疗可以清除小鼠体低争取早日应用于临床
,CD47,。
内的急性髓系白血病细胞并明显延长小鼠的生存期4细胞47高表达的机制研究初探
。AMLCD
这也是首次报道在上显著高表达在细胞表面高表达已经得到共识
CD47LSC,CD47/CD47AML。
特异性结合后向巨噬细胞传递别吃我信号然而在中调控异常表达的分子机制未
SIRPα“”,,AML,CD47
最终使细胞免受巨噬细胞的吞噬出现免疫逃有报道积极探寻调控异常表达的分子机制有
AML,,CD47
逸临床研究发现与健康人相比患者显著高望为的治疗提供新的策略缺氧诱导因子
。,,AMLAML。1α
表达分子高表达患者与对诱导化疗反是在缺氧状态下过度表达的一种转录因子
CD47,CD47(HIF-1α),
应差及不良预后显著相关[11-14]作者前期研究同样发参与肿瘤细胞增殖凋亡以及肿瘤血管的新生从而
。、,
现与健康人相比患者显著高表达分在肿瘤细胞的浸润远处转移等生物学行为中发挥重
,,AMLCD47、
子例患者表达均高于对照组其中要作用[22-23]随着对白血病肿瘤微环境研究的深入
,21CD47,81%。,
的患者表达量高于对照组倍[19]研究者们逐渐发现在白血病肿瘤微环境中表
(17/21)CD472。HIF-1
高表达患者预后差且与易复发显著相关达显著升高提示白血病肿瘤微环境仍然存在缺氧
CD47,。,
347单抗在治疗中的血液学毒性灶[24-25]陈萍等[24]研究发现在患者
CDAML。,HIF-1αAML
随着研究的深入研究者们逐渐认识到靶向阻断中高表达尤其在初诊伴髓外浸润的患者中显
,,AML
信号通路的单抗在发挥抗肿瘤效著高表达且高表达者年内复发率明显升高认为
CD47/SIRPαCD47,1,
应的同时也带来了一系列安全性问题最引人关注可以作为髓外复发和不良预后的一个参考指
,,HIF-1α
的就是贫血原因是红细胞表面同样表达分子标陈丽等[25]研究发现低氧环境可抑制人白血病细
,CD47,。,
单抗靶向阻断信号通路后激活巨胞系细胞的增殖同时可以显著上调
CD47CD47/SIRPαK562HIF-1α
噬细胞对红细胞的吞噬[19]后续研究中研究者们试的水平但未导致细胞发生诱导分化作者前
。,mRNA,。
图通过选择体外红细胞凝集反应活性低的抗体来解期研究发现与存在显著相关性乏氧
CD47HIF-1α,
决这个问题但在真实世界研究中贫血和药代动力可显著上调人细胞蛋白的表达初步探
,,AMLCD47,
学下沉效应仍没有解决[16-17]一项期临床试验初讨调控的可能机制后续进一步完善
。ⅠHIF-1αCD47,
重庆医学年月第卷第期
2872202285116
机制研究期望发现新的发病分子机制[26]
,AML。
547在治疗中的应用参考文献
CDAML
目前针对靶点的免疫治疗主要包括抗
CD47
抗体抗抗体融合蛋白类及包含
CD47、SIRPα、CD47[1]DEWOLFS,-
靶点在内的双克隆抗体等[18]研究发现
。MAJETIlapsedorrefractoryAML[J].Blood,2020,136
在包含在内的多种血液系统肿瘤中异常
CD47AML(9):1023-1032.
高表达介导细胞免疫逃逸自此之后靶向阻
,AML。,[2]-
断信号通路的抑制剂应运而生其中主
CD47/SIRPα,apeuticinnovationandclinicaltrials:past,pres-
要包括抗单克隆抗体
CD47Hu5F9,AK117,CC-entandfuture[J].BrJHaematol,2020,191
包含和结构区域的融合蛋白
90002;SIRPαIgG1Fc(4):568-572.
和和
TTI-621、TTI-622、AO-176ALX148;CD47[3]ESTEYE,HASSERJIANRP,-
双特异性抗体以及其他包含纳米抗体在内的新
CD19tinguishingAMLfromMDS:afixedblastper-
型药物临床前研究发现靶向阻断信
。CD47/SIRPαcentagemaynolongerbeoptimal[J].Blood,
号通路抗细胞增殖的机制主要包括以下两方
AML2022,139(3):323-332.
面一是抑制介导的别吃我信号重
:CD47/SIRPα“”,[4]YUS,HUANGF,WANGY,-
新激活巨噬细胞吞噬功能二是单克隆抗体端介
;Fcticaltransplantationmighthavesuperiorgraft-
导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用和补
(ADCC)versus-leukemiaeffectthanHLA-matchedsib-
体依赖的细胞毒作用[6,12,14,19,21]
(CDC)。lingtransplantationforhigh-riskacutemyeloid
在一项期临床试验中[27]用
Ⅰ(NCT02663518),leukemiainfirstcompleteremission:aprospec-
于评估在复发难治血液系统恶性肿瘤中的
TTI-621/tivemulticentrecohortstudy[J].Leukemia,
安全性和有效性共例患者接受治疗
,164TTI-621,2020,34(5):1433-1443.
其中患者例按照模式进行剂量递
AML20。3+3[5]VETRIED,HELGASONGV,COPLANDM.
增剂量分别为
,TTI-、、、、Theleukaemiastemcell:similarities,differ-
每周次静脉输注连续周
、,1,3。encesandclinicalprospectsinCMLandAML
根据剂量限制毒性调整用药量所有患者总
(DLT)。[J].NatRevCancer,2020,20(3):158-173.
的缓解率为其中患者仅为
(ORR)13%,AMLORR[6]VAGOL,-
大于级的治疗相关毒性发生率为其中
5%,337%,3notherapyofacutemyeloidleukemia[J].JClin
级贫血发生率为目前在基础上进行结
9%。TTI-621Invest,2020,130(4):1552-1564.
构优化的抗体治疗的期临床试验陈慧君张珊罗启东等免疫逃逸在急性髓系
TTI-622AMLⅠ[7],,,.
正在进行中抗体可以识白血病中的研究进展中国实验血液学杂志
(NCT03530683)。CC-90002[J].,
别上的独特构象表位而不促进红细胞的凝集
CD47,,2020,28(4):1429-1432.
显著降低血液学毒性临床前研究发现
。,CC-90002[8]BRAHMERJR,LACCHETTIC,SCHNEID
可显著降低细胞生长促进巨噬细胞吞噬消
AML,ERBJ,-Related
除[28]目前相关临床试验正在进行
。(NCT02641002)adverseeventsinpatientstreatedwithimmune
中除此之外等[29]制备了一种新型的抗
。,MACD47checkpointinhibitortherapy:Americansociety
纳米抗体在体外可以有效增强巨噬细胞功
HuNb1,ofclinicaloncologyclinicalpracticeguideline
能具有较强的有效性和安全性
,。[J].JClinOncol,2018,36(17):1714.
6结语
[9]XIAY,RAOL,YAOH,-
免疫治疗在肿瘤个体化治疗中越来越受到重视
,phagesforcancerimmunotherapyanddrugde-
在诱导免疫逃逸中发挥重要作用由于
CD47AML。livery[J].AdvMater,2020,32(40):e2002054.
红细胞表面同样表达分子单抗靶向阻
CD47,CD47[10]LOGTENBERGM,SCHEERENF,SCHUMA
断信号通路发挥抗效应的同时也
CD47/-SIRPαimmunecheck-
使巨噬细胞对红细胞的吞噬增加出现不同程度的贫
,point[J].Immunity,2020,52(5):742-752.
血未来有望通过改良抗体使单抗血液学毒性
。CD47[11]FENGM,JIANGW,KIMB,-
降到最低未来仍需要进行大量机制研究和临床试
。sischeckpointsasnewtargetsforcancerim-
验以探索针对靶向治疗的安全性和有效性
CD47。munotherapy[J].NatRevCancer,2019,19
作为新的固有免疫免疫检查点近些年与此相
CD47,(10):568-586.
关的研究也越来越多也为治疗提供了新的
,AML[12]JINNOUCHIF,YAMAUCHIT,YURINOA,
思路
。-inxenograft
重庆医学年月第卷第期
2022851162873
mousemodeltostudyhumanhematopoieticR,-176,aNext-Gen-
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1661-
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PAtosuppressintegrinactivationandphago-[22]OhET,KimCW,KimHG,-l
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陈萍姜熙黄慧芳等在原代急性髓系
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-ileukemiaeffectassociatedwithdown-[26].CD47
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