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目录
一
阿司匹林的合成
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1
二
扑炎痛的合成
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3
三
水苯***的合成
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
6
四
阿司匹林的合成
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
9
五
苯妥英的合成
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
12
六
苯妥英的合成
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
15
七
苯佐卡因的合成
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
18
八
磺***和磺***的合成
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
22
九
琥珀酸喘通的合成
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
24
十
磺***醋的合成
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
26
十一
巴比妥的合成
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.30
十二
酸普卡因的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
34
十三
酸普卡因定性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
38
十四
氨基水酸定性
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
41
十五
二吡离子拮抗的合成
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
43
十六
霉素的合成
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.45
十七
***酸的合成
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.55
十八
地巴的合成
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.65
十九
***-154
的合成的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
.68
附
重要的方法
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
70
1
实验一阿司匹林(Aspirin)的合成
一、目的要求
掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。
熟****搅拌机的安装及使用方法。
二、实验原理
阿司匹林为解镇痛药,用于治疗伤风、感冒、头痛、发热、神经痛、关节
痛及风湿病等。最近几年来,又证明它拥有克制血小板凝聚的作用,其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成,治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸,化学结构式为:
OCOCH3
COOH
阿司匹林为白色针状或板状结晶,~140℃,易溶乙醇,可溶于***仿、***,微溶于水。
合成路线以下:
OH
H2SO4
OCOCH3
+(CH3CO)2O
+CH3COOH
COOH
COOH
三、实验方法
(一)酯化
在装有搅拌棒及球形冷凝器的100mL三颈瓶中,挨次加入水杨酸
10g,醋酐14mL,浓硫酸5滴。开动搅拌机,置油浴加热,待浴温升
2
70℃时,保持在此温度反应30min。停止搅拌,稍冷,将反应液倾入150mL冷水中,连续搅拌,至阿司匹林所有析出。抽滤,用少量稀乙醇清洗,压干,得粗品。
(二)精制
将所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中,加入30mL乙醇,于水浴上加热至阿司匹林所有溶解,稍冷,加入活性碳回流脱色10min,趁热抽滤。将滤液慢慢倾入75mL热水中,自然冷却至室温,
析出白色结晶。待结晶析出完整后,抽滤,用少量稀乙醇清洗,压干,置红外灯下干燥(干燥时温度不超出60℃为宜),测熔点,计算收率。
(三)水杨酸限量检查
,加1mL乙醇溶解后,加冷水定适当,制成50mL
溶液。马上加入1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液,摇匀;30秒内显色,与关于照液比较,不得更深(%)。
比较液的制备:,加少量水溶解后,加入1mL冰醋酸,摇匀;加冷水定适当,制成1000mL溶液,摇匀。精美汲取
1mL,加入1mL乙醇,48mL水,及1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液,摇匀。
稀硫酸铁铵溶液的制备:取盐酸(1mol/L)1mL,硫酸铁铵指示
2mL,加冷水适当,制成1000mL溶液,摇匀。
(四)结构确证
红外汲取光谱法、标准物TLC比较法。
核磁共振光谱法。
思虑题:
向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么?能否可以不加?为
什么?
本反应可能发生那些副反应?产生哪些副产物?
阿司匹林精制选择溶媒依照什么原理?为何滤液要自然冷却?
3
实验二扑炎痛(Benorylate)的合成
一、目的要求
经过乙酰水杨酰***的制备,认识***化试剂的选择及操作中的注意事项。
经过本实验认识拼合原理在化学结构修饰方面的应用。
经过本实验认识Schotten-Baumann酯化反应原理。
二、实验原理
扑炎痛为一种新式解热镇痛抗炎药,是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成,它既保留了原药的解热镇痛功能,又减小了原药的毒副作用,并有共同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎,风湿痛,感冒发热,头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰***基苯酯,化学结构式为:
OCOCH
3
COONHCOCH
扑炎痛为白色结晶性粉末,无臭无味。~178℃,不溶于水,微溶于乙醇,溶于***仿、***。
合成路线以下:
4
COOH
N
COCl
+SOCl2
+HCl+SO2
OCOCH3
OCOCH3
OH
ONa
NaOH
NHCOCH3
NHCOCH
3
ONa
OCOCH3
COCl
+
OCOCH3
COO
NHCOCH
NHCOCH3
三、实验方法
(一)乙酰水杨酰***的制备
在干燥的100mL圆底烧瓶中,挨次加入吡啶2滴,阿司匹林10g,***,迅速按上球形冷凝器(顶端附有***化钙干燥管,干燥管连有导气管,导气管另一端通到水池下水口)。置油浴上慢慢加热至
70℃(约10~15min),保持油浴温度在70±2℃反应70min,冷却,加入无水***10mL,将反应液倾入干燥的100mL滴液漏斗中,混匀,密闭备用。
(二)扑炎痛的制备
在装有搅拌棒及温度计的250mL三颈瓶中,加入扑热息痛10g,
50mL。冰水浴冷至10℃左右,在搅拌下滴加氢氧化钠溶液(,用滴管滴加)。滴加达成,在8~12℃之间,在激烈搅拌下,慢慢滴加上一次实验制得的乙酰水杨酰******溶液(在
20min左右滴完)。滴加达成,调至pH≥10,控制温度在8~12℃之间连续搅拌反应60min,抽滤,水洗至中性,得粗品,计算收率。。
(三)精制
取粗品5g置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中,加入10倍量(w/v)95%乙醇,在水浴上加热溶解。稍冷,加活性碳脱色(活性碳
5
用量视粗品颜色而定),加热回流30min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完整析出后,抽滤,压干;用少量乙醇清洗两次(母液回收),压干,干燥,测熔点,计算收率。
(四)结构确证
红外汲取光谱法、标准物TLC比较法。
核磁共振光谱法。
说明:
二***亚砜是由羧酸制备酰***最常用的***化试剂,不但价格廉价
并且沸点低,生成的副产物均为挥发性气体,故所得酰***产品易于纯化。二***亚砜遇水可分解为二氧化硫和***化氢,所以所用仪器均需干燥;加热时不可以用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4h。吡啶作为催化剂,用量不宜过多,不然影响产品的质量。制得的酰***不该久置。
扑炎痛制备采纳Schotten-Baumann方法酯化,即乙酰水杨酰***与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。因为扑热息痛酚羟基与苯环共轭,加之苯环上又有吸电子的乙酰***基,所以酚羟基上电子云密度较低,亲核反应性较弱;成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高,有益于亲核反应;其余,酚钠成酯,还可防范生成***化氢,使生成的酯键水解。
思虑题:
乙酰水杨酰***的制备,操作上应注意哪些事项?
扑炎痛的制备,为何采纳先制备对乙酰***基酚钠,再与乙酰水杨酰***进行酯化,而不直接酯化?
经过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。
6
实验三水杨酰苯***(Salicylanilide)的合成
一、目的要求
认识对药物结构的修饰方法。
掌握酚酯化和酰***化的反应原理。
二、实验原理
水杨酰苯***为水杨酸类解热镇痛药,用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症,作用较阿司匹林强,副作用小。水杨酰苯***化学名为邻羟基苯甲酰苯***,化学结构式为:
CONH
OH
水杨酰苯***为白色结晶性粉末,几乎无臭,微溶于冷水,略溶于乙
醚、***仿、丙二醇,易溶于碱性溶液。~℃。
合成路线以下:
OHOHOH
COOH
+
PCl3COO
OHNH2CONH
COO+
OH
三、实验方法
(一)水杨酸苯酯的制备
在干燥的100mL三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器,挨次加入苯酚5g,水杨酸7g,油浴加热使熔融,控制油浴温度在140±2℃之间,经过滴液漏斗慢慢加入三***化磷2mL此时有***化氢气体产
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生。在冷凝器上端接一排气管,尾管甩进水槽中,三***化磷加毕,保持
油浴温度在140±2℃之间,反应2h,趁热搅拌下倾入50mL水(50℃)中,于冰水浴中不停搅拌,直至固化,过滤、水洗,得粗品。
(二)水杨酰苯***的制备
将上步制得的水杨酸苯酯,投入25mL圆底烧瓶,油浴加热至
120℃,使熔融,不时摇动圆底烧瓶,并在此温度保持5min左右,然
后按1******的比率,加入苯***,安装回流冷凝器,加热至160±5℃,反应2h,温度稍降后,趁热倾入30mL85%乙
醇中,置冰水浴中搅拌,直至结晶析出,过滤,用85%乙醇洗两次,干燥,得粗品。
(三)精制
取粗品,投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中,加4倍量的(W/V)的95%乙醇,在60℃水浴中,使之溶解,加少量活性碳及EDTA脱色
10min,趁热过滤,冷却、过滤。用少量乙醇洗两次(母液回收)。干燥得本品。测熔点,计算收率。
(四)结构确证
红外汲取光谱法、标准物TLC比较法。
核磁共振光谱法。
说明:
本实验采纳先合成水杨酸苯酯,而后再将苯***酰化,而不是直接用水杨酸酰化。这是因为,氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原子强,一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂,而酯基中则以苯酯最爽朗,且防范了羧酸与氨基物成盐的问题,所以羧酸酯类作为酰化剂常被应用。
产品精制需加少量EDTA,因为酚羟基易受金属离子催化氧化,使产品带有颜色。加入EDTA的目的是络合掉金属离子,防范产品氧化着色。
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思虑题:
水杨酰苯***的合成,能否用水杨酸直接酯化?
产品精制时,为何要在60℃使之溶解?脱色时为何要加入少量EDTA?
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实验四阿司匹林铝
(AluminumAcetylicylate)的合成
一、目的要求
认识药物结构修饰方法。
掌握减压蒸馏的基本操作
二、实验原理
阿司匹林临床应用极为广泛,但在大剂量口服时,对胃粘膜有刺激作用,甚至引起胃出血。为战胜这一弊端,常做成盐、酯和酰***。阿司匹林铝既是此中之一,它的疗效和阿司匹林周边,但对胃粘膜刺激性较小。阿司匹林铝化学名为羟基双(乙酰水杨酸)铝,化学结构式为:
OH
COOAlOOC
CH3OCOOCOCH3
阿司匹林铝为白色或类白色粉末,几乎不溶于水和有机溶剂,溶于氢氧化碱或碳酸碱水溶液中,同时分解。
合成路线以下:
COOH
OH
COOAl
OOC
OCOCH
2
CH3OCO
OCOCH3
3+Al[OCH(CH3)2]3
三、实验方法
(一)异丙醇铝的制备
,剪细,置100mL圆底烧瓶中,加入少量二***化***,异丙醇20mL,装好回流冷凝器及干燥管,油浴加热至沸腾,从冷凝器
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