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专利名称:病毒感染症的预防或者治疗用组合物的制作方法
技术领域:
本发明是关于病毒感染症的预防或者治疗用组合物。
背景技术:
冠状病毒是感染人、猪、牛、鸡等的RNA病毒,对于人,与作为感冒的原因病毒流感病毒一起很早就为人所知,但冠状病毒和流感病毒在以下的方面不同。
即,冠状病毒是一根的正链RNA病毒,而流感病毒是一根的负链RNA病毒[.,29,293-300(1979)、.,37,1031-41(1976)和Virus,第52卷、55-59页,2002年]。另外,识别流感病毒A、B和冠状病毒的受体的唾液酸分子种类不同[.,65,6232-6273(1991)和Virology,189,121-31(1992)]。
另外,还报道了在流感病毒的场合,通过存在于膜中的峰糖蛋白质的一种-血球凝集素(HA)的1碱基取代而改变宿主区,除此之外,已知通过抗体压等的刺激使抗原发生变化从而避免来自宿主的攻击(参照Virus,第51卷、193-200页,2001年),相反,在冠状病毒的场合,认为起因于以下记载的病毒RNA的复制过程,就容易发生变异。
流感病毒和冠状病毒的病毒RNA的转录过程在以下的方面不同。流感病毒的病毒RNA的转录在宿主细胞的核内进行,病毒
RNA,通过使存在于宿主细胞的mRNA的5′末端部的CAP引物一样地附加在自己的3′末端部,来合成病毒模板RNA[.,83,723-34(2002)]。由此已清楚,流感病毒借助放线菌素D或α-鹅膏亭这样的RNA聚合酶阻断剂,阻滞宿主侧的mRNA合成,因而抑制其增殖[.,288,359-70(1980).,141,1587-94(1996)]。
另一方面,冠状病毒的复制在宿主细胞的细胞质中进行。关于其过程的详情,虽然在现阶段还不清楚,但已经知道,至少不进行利用宿主的mRNA的转录。因此,放线菌素D或α-鹅膏亭这样的药剂在大多数的场合不发生抑制[参照Advancesinvirusresearch,48,1-100(1997)]。
严重急性呼吸综合征(SevereAcuteRespiratorySyndrome。以下,简称SARS)病毒也被认为是起源于野生动物的新冠状病毒,SARS病毒引起的SARS患者数,在全世界感染者数超过8439人,死亡者812人(至2003年7月3日),死亡率高,其治疗、预防对策正成为世界的当务之急。已经知道,用75%的乙醇等杀菌剂或消毒剂能够使SARS病毒杀死,但还不知道以疫苗为首对感染的预防或治疗有效的药剂。
谷胱甘肽是具有γ-L-Glu-L-Cys-Gly的结构的三肽,已知作为由乙醇产生的***血症的治疗剂。
对于谷胱甘肽来说,已知有和冠状病毒药物感受性不同的上述流感病毒感染症的预防或者治疗效果
(参照国际公开第98/30228号小册子),但不知道有冠状病毒感染症的预防或治疗效果。
儿茶素是多含在木本植物中的水溶性的多元酚,已知有流感病毒的增殖阻断作用[参照Plantamedica,67,240-43(2001)]。
另外,含有谷胱甘肽和儿茶素的抗流感病毒用营养食品也是已知的(参照特公表2001-511770号公报),但不知道含儿茶素的组合物有冠状病毒感染症的预防或者治疗效果。
作为是属于黄病毒科的病毒、一根链正链RNA病毒,已知有猪霍乱沙门病毒(CSFV)、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)等。特别BVDV作为诱发伴随血小板的减少的致死率高的出血性综合征的病毒,虽然在畜产业是正成为大问题的病毒,但还不知道BVDV感染症的有效预防法。
发明内容
本发明以提供对属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗有效的组合物为目的。
本发明是关于以下的(1)~(15)。
(1)属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用组合物,该组合物含有选自还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素的一种或多种的物质。
(2)在上述(1)中记载的组合物,该组合物含有还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素。
(3)在上述(1)或(2)中记载的组合物,该组合物含有1种或多种的抗氧化剂。
(4)在上述(1)~(3)的任一项中记载的组合物,其中,属于冠状病毒科的病毒是严重急性呼吸综合征(以下,简称SARS)病毒。
(5)在上述(1)~(3)的任一项中记载的组合物,其中,属于黄病毒科的病毒是牛病毒性腹泻病毒(以下,简称BVDV)。
(6)在上述(1)~(5)的任一项中记载的组合物,该组合物是医药。
(7)在上述(6)中记载的组合物,其中,医药是口服剂、注射剂、鼻气雾剂或者吸入剂。
(8)在上述(1)~(5)的任一项中记载的组合物,该组合物是食品、饲料、食品添加物或者饲料添加物。
(9)非人动物的属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗方法,该方法以在非人动物的鼻内投入30℃~50℃的上述(6)的鼻气雾剂为特征。
(10)在上述(9)中记载的预防或治疗方法,其中,属于冠状病毒科的病毒是SARS病毒。
(11)在上述(9)中记载的预防或治疗方法,其中,属于黄病毒科的病毒是BVDV病毒。
(12)选自还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素的1种或多种物质在用于制造属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗用组合物中的使用。
(13)在上述(12)中记载的使用,其中,选自还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素的一种或多种的物质是还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素。
(14)属于冠状病毒科或者黄病毒科的病毒感染症的预防或者治疗方法,该方法通过投与选自还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素的一种或多种的物质进行。
(15)在上述(14)中记载的预防或者治疗方法,该方法通过投与还原型谷胱甘肽或者氧化型谷胱甘肽或者其药学上允许的盐和儿茶素进行。
在本发明中,所谓还原型谷胱甘肽表示具有γ-L-Glu-L-Cys-Gly结构的三肽,所谓氧化型谷胱甘肽表示还原型谷胱甘肽的2分子通过SS键结合的谷胱甘肽二肽。
在本发明中使用的还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽,可以是利用任何的方法得到的,作为还原型谷胱甘肽的制造方法,例如可举出从酵母等微生物的提取法(MethodsinEnzymology,3,603(1957))、化学合成法
(.,53,2529(1980))、酶法(特开昭61-74595)等,作为氧化型谷胱甘肽的制造方法,.,17,175(1970)记载的方法。
以下,作为还原型谷胱甘肽的制造方法,例示出还原型谷胱甘肽的化学合成法、以及从酵母的提取法。
.,53,2592(1980)记载的方法进行化学合成。
使N-甲酰基-L-2-氨基-4-***基丁酸乙酯和乙基L-半胱氨酰甘氨酸酯缩合,得到(4R)-2-[(3S)-3-乙氧羰基-3-(甲酰氨基)丙基]-4-(乙氧羰基***氨基甲酰基)-2-噻唑啉,接着在***水溶液中,在约-15℃进行皂化后,用稀硫酸(pH4)进行处理,而得到甲酰基谷胱甘肽。接着,,去除甲酰基,就得到游离谷胱甘肽。根据需要,再进行精制。这样的精制,使游离谷胱甘肽转化成其铜硫醇盐后,用硫化氢进行处理,就能够得到纯粹的谷胱甘肽。
,3,603(1957)记载的方法,能够从酵母提取还原型谷胱甘肽。
在酵母提取物中添加等重量的10%三***乙酸(TCA)。按照TCA的最初容积的一半再将离心分离得到的残留物提取二次。合并提取物,向其中添加提取物容积的四分之一量的***化镉溶液。通过添加
10mol/L的氢氧化钠使溶液的pH值成为5后,。沉淀的镉络合物在0℃保持1小时后,用冰冷蒸馏水洗净2次。使沉淀溶解于最小量的2mol/L的硫酸中后,。根据需要过滤溶液,以整除部分单位求出谷胱甘肽的存在量。在40℃加热溶液,。得到的沉淀在0℃放置数小时,进行离心分离,,用蒸馏水洗净3次及用甲醇洗净2次。为了分离游离的谷胱甘肽,使用氢使谷胱甘肽的铜络合物在水性悬浮液中分解,通过冻结干燥将去除亚硫酸铜后的溶液干燥。
在本发明中,所谓儿茶素,如果是将选自表儿茶素、儿茶素、表棓儿茶素、棓儿茶素、棓酸表儿茶酯和棓酸表棓儿茶酯(以下简称EGCg)中的儿茶素单独或者任意组合这些而含有任意的量的都可以。另外,本发明中使用的儿茶素,可以是市售的,也可以是从含有儿茶素的生物中提取而得到的。作为含有儿茶素的生物,例如可举出植物,优选举出茶叶植物等,从该生物中提取而得到的儿茶素,只要含精制物或者具有本发明的效果的程度的儿茶素,也可以是粗提取物。
作为儿茶素的提取法和精制法,例如可举出用水提取绿茶,用***仿去除咖啡因,利用乙酸乙酯进行提取的方法(茶业研究报告第
13号,4页,1959年4月);用己烷和***仿将茶提取液去除咖啡因,利用乙酸乙酯提取作为目的物的茶儿茶素类的方法(特开昭64-9922号);以利用低级醇水溶液从茶等的植物体提取的提取物为原料,使用凝胶颗粒,利用可以高负荷条件的多级间歇操作的含儿茶素聚合物或者复合物的茶儿茶素类的制造方法(特开平3-14572号);以用温水提取茶叶而得到的茶提取液为原料,在色谱柱中填充吸附剂,使茶儿茶素类选择地吸附在该吸附剂上,利用亲水性有机溶剂使茶儿茶素类溶出回收来制造高纯度的茶儿茶素类的方法(特开平2-311474号)等。
本发明的组合物可以是单独含有还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽或者其药理学上允许的盐或儿茶素的组合物,也可以是含有还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽或者其药理学上允许的盐和儿茶素的组合物。
另外,在本发明的组合物含有还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽或者其药理学上允许的盐时,可以含有选自还原型谷胱甘肽、氧化型谷胱甘肽或者其药理学上允许的盐中的1种物质,也可以任意的组合含有还原型谷胱甘肽、氧化型谷胱甘肽和其药理学上允许的盐。
作为还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的药学上允许的盐(水溶性、油溶性或者分散性生成物的形态),例如可举出由无机酸、有机酸或者碱形成的通常的非毒性盐或季铵盐等。作为由无机酸或者有机酸形成的盐,例如可举出乙酸盐、己二酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢***化物、氢溴化物、氢碘化物、
2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、バモエ-ト、果胶酸盐、过磺酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三***乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫***酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐等。作为由碱形成的盐,可举出铵盐、钠盐和钾盐等碱金属盐,钙盐和镁盐等碱土金属类盐,二环己基***盐、和N-***-D-葡萄糖***等的有机碱的盐,以及和精氨酸、赖氨酸等的盐等。
另外,作为季铵盐,可举出***、乙基、丙基和丁基的***化物、溴化物及碘化物等的低级卤化烷基、二***磺酸盐、二乙基磺酸盐和二丁基磺酸盐等二烷基磺酸盐,二戊基磺酸盐,癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂酰基等的***化物、溴化物和碘化物等长链卤化物,芳烷基卤化物,例如能够用溴化苄基和溴化苯乙基等那样的药剂进行四级化而得到的盐等。作为其他的药学上允许的盐,有磺酸盐乙醇化物和磺酸盐等。
作为本发明的组合物中含有的抗氧化剂,可举出从维生素A、维生素
E、维生素K、铜(氧化铜)、锌(氧化锌)、铁(亚铁盐)、硒(硒酸钠)、β-胡萝卜素、多酚类、フラビノイド、槲皮黄素类等的黄烷醇类、圣草素等的黄烷***类、鼠尾草酸和溶胶(カルノゾル)等的二萜类化合物类、迷迭香酸、咖啡酸、香豆酸和肉桂酸等酚酸、辅酶Q10、丙丁酚、虾青素和菌酯色素等的类胡萝卜素类、α-硫辛酸盐和尿酸盐组成的组中选择的物质。
属于本发明中的冠状病毒科的病毒,可举出SARS病毒、鸡冠状病毒、人感冒冠状病毒、牛冠状病毒等。
属于本发明中的黄病毒科的病毒,可举出黄热病毒、登革热病毒、猪霍乱沙门菌病毒、BVDV和ボ-ダ病病毒等。
本发明中的组合物,可以作为医药、食品、饲料、食品添加物或者饲料添加物使用。
作为医药,可举出口服剂、口洗净或者含漱剂、鼻气雾剂、吸入剂、点滴剂、静脉注射和肌肉注射用的注射剂、栓剂等。
将从还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽或者其药理学上允许的盐(以下,简称谷胱甘肽)和儿茶素选择的1种或多种物质根据需要和载体一起混合,可以采用在制剂学的技术领域众所周知的任意方法来制造口服剂。
在使口服剂制剂化时,可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂、缓冲剂、抗氧化剂、细菌抑制剂等添加剂。