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专利名称:用于预防人类和动物寄生虫感染的驱虫药的制作方法
技术领域:
本发明涉及包含某些适合作为驱虫剂的活性化合物的组合物及其用于预防人类或动物被感染期的寄生性扁虫感染的用途。该组合物被用于皮肤抵抗扁虫,即能透过皮肤进入宿主体内的尾蚴的感染期。
多种扁虫种属导致人类和动物严重的疾病。特别是在热带国家,血吸虫种的感染导致慢性疾病并经常导致死亡。重要的病原体是曼氏血吸虫、埃及血吸虫和日本血吸虫。被感染的是当地的居民、游客、人道主义援助机构的工作人员以及士兵。在感染人的时候,存在于开放性水域水中的感染性的尾蚴通过皮肤进入人体。
在温带气候国家,同样存在不同种类毛毕血吸虫和Ornithobilharzia尾蚴对人类感染的问题,这些尾蚴可钻入皮肤并引起皮炎。这些感染发生于在内陆水域或海岸的业余活动和钓鱼、池塘养渔业或土地灌溉期间。一般地,在日常生活的很多情况下,皮肤与可能污染/感染的水的接触是不可避免的。
然而,按照本发明用驱虫活性物质预处理皮肤可预防病原体的入侵。
以前已经测试了一些化合物对其预防这些寄生虫感染的适用性。但至今所描述的用于本发明目的的物质在经皮肤或口服进入体内时具有毒性因此,例如六***酚对曼氏血吸虫的尾蚴具有杀死作用(Fripp,,.,Theefficacyofhexachloropheneskincleanserasacercariaerepellent(作为尾蚴驱虫药的六***酚皮肤清洁剂的功效)。,526-527)。由于对健康的危险,尤其是对肝脏的损害,六***酚不能用于人类皮肤。与皮肤接触和当吞服时具有毒性,可能引起畸形并可能致癌[KommissionderEuropischenGemeinschaften,Richtlinie93/72/,增刊第I和第II期(EUGefahrstoff-Verordnung),补充至1999,AmtsblattderEUL258A,,,补充至1997]。
***硝柳***对尾蚴的侵入有效[Bruce,(1992)Efficacyofniclosamideasapotentialtopicalantipcnetrant(TAP)againstcercariaeofSchistosomamansoniinmonkeys(***硝柳***作为潜在局部antipenotrant(TAP)在猴子中抵抗曼氏血吸虫尾蚴的功效)。,1-289],但疑有毒性,因为它可能引起遗传基因的损害(RegistryofToxicEffectsofChemicalSubstarces,NationalInstituteofOccupationalSafetyandHealth)
。由于其对环境的危害性,必须排除将其用于暴露于水的皮肤部位,因为***硝柳***对水特别有害[Umweltbundesamt(Hrsg.)Katalogwassergef-,Berlin1996]。因此,该化合物至今还没有在人类中商业应用以抵抗尾蚴。
N,N-二乙基-问甲苯甲酰***(DEET)对曼氏血吸虫尾蚴具有活性[Sa1afsky,,EvaluationofN,N-diethyl-m-to1uamide(DEET)asatopica1agentforpreventingskinpenetrationbycercariaeofSchistosomamansoni(N,N-二乙基-间甲苯甲酰***(DEET)作为局部药物对阻止曼氏血吸虫尾蚴刺入的评价)。,828-834)。但DEET具有一些不利的性能。
至今描述的驱充药对扁虫感染期的作用至今仅对曼氏血吸虫种的尾蚴进行了测试,即这些组合物对其它虫属的有效性至今还没有证明。
现已令人惊异地发现,本发明的组合物适合于有效预防人类和动物被扁虫感染,特别是埃及血吸虫、日本血吸虫、毛毕血吸虫属和Ornithobilharzia属,但也适合于棘口吸虫属等。
因此,,其特征在于,该组合物包含至少一种式(I)化合物其中Y表示氢、任选取代的烷基或表示基团
O-X,X表示氢、COR11、COOR12或R13,R1表示任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基,R2、R11、R12和R13相同或不同并且表示任选取代的烷基或链烯基,R3-R10相同或不同并且表示氢或表示任选取代的烷基,其中R2和R3或R3和R7或R3和R5或R5和R7与其相连的原子一起也可形成任选取代的单环和n和m相同或不同并且为0或1。按照第1项的防止蠕虫寄生虫的组合物,其特征在于,该组合物包含至少一种式(1)化合物其中Y表示氢、C1-C6烷基或表示基团O-X,X表示氢、COR11或R13,R1表示C3-C7-环烷基、C3-C7-环烯基、C1-C2-烷基-C3-C7-环烷基、C1-C2-烷基-C3-C7-环烯基,其中上述基团的环烷基或环烯基环任选被C1-C6-烷基或C1-C6-二亚烷基桥至多三取代,或R1表示C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基或C2-C7-炔基,R2、R11、R13相同或不同并表示C1-C6-烷基,R3-R8相同或不同并且表示氢或C1-C6-烷基,其中R2和R3或R3和
R7或R3和R5或R5和R7与其相连的原子一起也可形成5元或6元单环,和n表示1和m表示0。
,其特征在于,将第1项的式(I)化合物施用到要保护的机体的皮肤上。
(I)化合物用于防止蠕虫寄生虫的用途。
,其特征在于,将第1项的式(I)化合物与增容剂和/或表面活性剂混合。
在优选的实施方式中,式(I)中取代基Y表示氢或C1-C6-烷基,例如***、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基、戊基或己基。在这种情况下,R1优选表示C3-C7-环烷基、C3-C7-环烯基、C1-C2-烷基-C3-C7-环烷基、C1-C2-烷基-C3-C7-环烯基,其中上述基团的环烷基或环烯基环任选被C1-C6-烷基或被C1-C6-二亚烷基桥至多三取代。
根据另一实施方式,在本发明组合物中应用式(I)的化合物,其中Y表示基团O-X,X表示氢、COR11、COOR12或R13,R1表示任选取代的烷基、环烷基、链烯基或炔基,R2、R11、R12和R13相同或不同并表示任选取代的烷基或链烯基,R3-R10相同或不同并且表示氢或表示任选取代的烷基,其中R2和R3或R3和R7或R3和R5或R5和R7与其相连的原子一起也可形成任选取代的单环,和n和m相同或不同并且表示0或1。
这些化合物中,优选式(I)化合物,其中X表示氢、COR11或R13,R1表示C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、C2-C7-链烯基或C2-C7-炔基,R2、R11、R13相同或不同并表示C1-C6-烷基,R3-R8相同或不同并且表示氢或C1-C6-烷基,其中R2和R3或R3和R7或R3和R5或R5和R7与其相连的原子一起也可形成5元或6元单环,和n表示1和m表示0。
这些化合物中,特别优选式(I)化合物,其中
X表示氢或R13,其中,R13表示C1-C6-烷基,R1表示C1-C7-
烷基或C3-C7-链烯基,R4-R8相同或不同并且表示氢或C1-C6-烷基,R2和R3与其相连的原子一起形成5元或6元单环,n表示1,和m表示0。
此外,在Y表示基团O-X的化合物中,优选的是那些化合物,其中R1表示C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基或C3-C7-链烯基,X表示COR11或R13,R2和R11相同或不同并且表示C1-C6-烷基,R3-R8相同或不同并且表示氢或C1-C6-烷基,R13表示C1-C6-烷基,n表示1和m表示0。
十分特别优选在本发明组合物中使用通式(I)化合物,其中Y表示基团O-X,n表示1和m表示0,R1表示C1-C4-烷基或C5-C6-环烷基,R2、R11和R13相同或不同并表示C1-C6-烷基,R3-R8表示氢和X表示氢、COR11或R13,其中R11和R13如上定义。
而且,非常特别优选用于本发明组合物的是通式(I)的化合物,其中m=0和n=1,R1表示C1-C4-烷基,R2和R3与其连接的原子一起形成6-元哌嗪环,R4-R8表示氢和X表示氢或R13,其中R13表示C1-C4-烷基。
可提及的其中R2和R3与其连接的原子一起形成任选取代的单环的化合物的实例如下可提及的其中R2和R3不形成环的化合物的实例如下通式(I)化合物或者是已知的,或者它们可根据已知方法制备(参见,例如CesareFerri,ReaktionenderorganischenSynthese,GeorgThiemeVerlagStuttgart
,1978,第223和450页,以及EPA0289842)。
本发明组合物中所包含的活性化合物已被特别地用作对昆虫和蜱的驱虫剂用于皮肤。
使用本发明化合物的主要优点是它与皮肤、植物和环境的高相容性和这些化合物的一般的低毒性。
此外,当在室外停留时可有利地防止蚊虫叮咬。蚊虫一方面被认为讨厌,另一方面,特别是在热带地区蚊虫通过它的刺可能传染疾病,例如疟疾、各种病毒、丝虫和寄生虫。本发明组合物现在只用一种组合物即可同时预防扁虫感染和防止蚊虫叮咬。因此,避免在皮肤上必须同时使用两种不同的、可能不相容的组合物。
除了活性化合物外,本发明组合物还可包含所有用于局部施用的制剂中的常规助剂和添加剂。
所述活性化合物可直接或以合适制剂的形式经皮或借助于含有活性化合物的成形体,例如条(Streifen)、片(Platten)、带(Bnder)、项圈、耳饰物、肢环(带)、标志器具施用。
经皮施用,例如通过以浴、浸渍、喷雾、浇或滴、洗、洗发或撒粉的形式进行。
合适的制剂是用于稀释后施用的溶液或浓缩物、用于施用于皮肤上的溶液、浇泼制剂、凝胶用于皮肤施用的乳液和悬浮液以及半固体制剂其中将活性化合物掺入膏状基质中或水包油或油包水乳液基质中的制剂固体制剂,如粉剂、含有活性化合物的成形体。
用于皮肤的溶液经滴、刷涂、擦涂、喷雾、喷洒施用或通过浸渍、浴或洗来施用。
所述溶液通过将活性化合物溶于合适的溶剂中并任选加入添加剂制备,所述添加剂例如增溶剂、酸、碱、缓冲盐、抗氧剂、防腐剂。
可提及的溶剂是生理可接受的溶剂,如水、醇类,例如乙醇、丁醇、苄醇、甘油、烃类、丙二醇、聚乙二醇类、N-***吡咯烷***以及它们的混合物。
也可任选将活性化合物溶于生理可接受的植物油或合成油中。
可提及的合适的增溶剂是促进活性化合物溶于主溶剂中或阻止活性化合物沉淀的溶剂,例如聚乙烯吡咯烷***、聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的脱水山梨醇酯。
合适的防腐剂是苄醇、三***丁醇、对羟基苯甲酸酯或正丁醇。
在制备溶液时可加入增稠剂。合适的增稠剂是无机增稠剂,例如澎润土、胶体二氧化硅、单硬脂酸铝,有机增稠剂,例如纤维素衍生物、聚乙烯醇和其共聚物、丙烯酸酯和***丙烯酸酯。
施用或涂敷到皮肤上的凝胶通过向上述制备的溶液中加入增稠剂,使其形成具有膏状稠度的透明组合物。使用上述的增稠剂。
将泼和滴剂倒到或喷到皮肤限定的区域,使活性化合物分布在身体的表面。
泼和滴剂是通过将活性化合物溶于、悬浮于或乳化到适合的皮肤可接受的溶剂或溶剂混合物中制得的。任选加入其它助剂,如着色剂、抗氧剂、光稳定剂、粘结剂。
合适的溶剂是水、醇类、二醇类、聚乙二醇类、聚丙二醇类、甘油、芳族醇类,例如苄醇、苯基乙醇、苯氧基乙醇,酯类,如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苄基酯,醚类,例如亚烷基二醇烷基醚,如二丙二醇一甲醚、二乙二醇一丁醚,***类,如***、***乙基***,芳族和/或脂族烃类,植物油或合成油,DMF,二***乙酰***,N-***吡咯烷***,2-二***-4-氧基-亚***-1,3-二氧戊环。
着色剂是所有能溶解或悬浮的批准用于动物的着色剂。
助剂是铺展油,如肉豆蔻酸异丙酯、壬酸二丙二醇酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酯、脂肪醇。
抗氧剂是亚硫酸盐或焦亚硫酸盐,如焦亚硫酸钾、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚。
光稳定剂是例如二苯甲***和Novantisolsure类化合物。
粘结剂是例如纤维素衍生物类、淀粉衍生物类、聚丙烯酸酯类、天然聚合物类,如藻酸盐类、明胶类。
乳液或者是油包水型的或者是水包油型的。
它们可通过将活性化合物溶解到疏水或亲水相中并将该相与另一相的溶剂一起匀化,所述匀化在合适的乳化剂并任选在其它助剂,例如着色剂、促进吸收的物质、防腐剂、抗氧剂、光稳定剂、增粘物质存在下进行。
作为疏水相(油类)可提及石蜡油、硅油、天然植物油,如芝麻油,杏仁油,蓖麻油,合成甘油三酯,如辛/癸酸甘油二酯,具有C8-12链长的植物脂肪酸或其它特定选择的天然脂肪酸的甘油三酯混合物,饱和或不饱和并可含羟基的脂肪酸的部分甘油酯混合物,C8/C10-脂肪酸的甘油一或二酯。
脂肪酸酯,如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酰基酯、月桂酸己基酯、壬酸二丙二醇酯、中碳链长的支链脂肪酸与具有C16-C18链长的饱和脂肪醇的酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、具有C12-C18链长的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸异丙基酯、油酸油基酯、油酸癸基酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蜡状脂肪酸酯,如邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯,后者的同族的酯混合物,尤其是脂肪醇,如异十三醇、2-辛基十二醇、鲸蜡基硬脂醇、油醇。
脂肪酸如油酸和其混合物。
作为亲水相可提及水、醇类,如丙二醇、甘油、山梨醇及其混合物。
作为乳化剂可提及非离子表面活性剂,如聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的脱水山梨醇一油酸酯、脱水山梨醇一硬脂酸酯、甘油一硬脂酸酯、聚乙氧基硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚;***表面活性剂,如