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中青年优秀论文评奖
异丙酚和舒***相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建
XX交通大学附属仁济医院,200001
李波X马忠王珊娟
摘要
目的:在临床常用浓度X围内评估异丙酚、舒***抑制意识和临床伤
害性刺激(包括喉镜置入、气管插管、麻醉维持)的药效学,并借助反
应曲面模型评价异丙酚和舒***药效学相互作用的反应类型。
方法:36例ASAⅠ~Ⅱ级、不使用术前药、拟在全身麻醉下行择期腹部
手术的患者进入本研究,每个患者使用靶控输注技术(TCI)分三个阶段
给药:第一阶段随机给予三个浓度梯度的异丙酚或舒***,第二阶段
和第三阶段同时给予随机浓度组合的异丙酚和舒***,在效应室药物
浓度达到稳态后评价意识状态和对喉镜置入、气管插管及术中手术操作
等不良刺激的反应,收集不同药物浓度的数据用于拟合异丙酚和舒芬太
尼相互作用的反应曲面,计算相互作用指数,评价异丙酚和舒***单
药/联合应用的镇静效应和抑制不良刺激的药效学相互作用反应类型。
4/20:.
结果:反应曲面分析结果提示,在临床常用浓度X围内,异丙酚和舒芬
太尼联合应用对于镇静效应以及抑制各种不良刺激均表现为相加作用,
所有反应曲面模型相互作用指数的95%可信区间均包含0(P>)。
结论:在临床常用浓度X围内,异丙酚和舒***联合应用对镇静效应,
以及抑制喉镜置入、气管插管和手术刺激等不良刺激引起的应激反应仅
仅表现为简单的相加作用;两药联合应用时,不必减少两药各自的用量。
关键词:异丙酚,舒***,药物效应动力学,药物相互作用,反应曲
面模型
PharmacodynamicInteractionModelingofPropfolandSufentanil
forDepressingNoxiousStimulationDuringAbdominalSurgery.
DepartmentofAnesthesia,RenjiHospitalaffiliatedto
JiaotongUniversity,Shanghai,200001
BoLi,MazhongZhang
ABSTRACT
BACKGROUND:Toexaminethepossiblepharmacodynamicinteraction
ofpropofolandsufentanilwithrespecttothenoxiousstimulation,
suchaslaryngoscopy,intubationandsurgicalstimulationduring
5/20:.
abdominaloperation.
METHODS:36patientsundergoingselectiveabdominalsurgerywere
allocatedrandomlytoreceiveanindividualbinationofpropofol
(2~6ug/ml)andsufentanil(~)targeteffectivesite
,
responsetolaryngoscopy,intubationandsurgicalstimulations
wererecordedineachpatientforassessmentofpharmacodynamic
parameters.
RESULTS:Statisticanalysisindicatedthatpropofoland
sufentanildidnotinteractedsynergeticasrespectedforlossof
consciousness,laryngoscopy,intubationandsurgical
,additiveinterationsofpropofoland
sufentanilwerefoundforthesenoxiousstimulations.
CONCLUSIONS:Ourresultsgivenoevidenceofadditionalhypnotic
demonstratedanadditiveinteractionbetweenpropofoland
sufentanilinblockingsympatheticresponsestonoxious
stimulationduringabdominalsurgery.
6/20:.
KEYWORDS:propofol,sufentanil,pharmacodynamics,drug
interaction,interactionmodel
7/20:.
异丙酚和舒***相互作用的药效学研究和反应曲面模型构建
李波X马忠王珊娟杭燕南
本研究旨在以麻醉深度为观测指标,观察临床常用浓度X围内不同
异丙酚-舒***浓度组合产生的效应,确定两者联合应用的量效关系,
并构建异丙酚-舒***相互作用的药效学模型。
资料和方法
病例选择随机选择36例ASAI~II级、无术前用药、拟在全身麻醉下行
择期腹部手术的患者。有以下情况者剔除:体重超过理想体重120%以上
或低于理想体重80%以下者;有摄入镇静或镇痛药物史;有吸毒或酗酒
史;有严重肝功能损害史;对研究药物有任何已知的不良反应;精神、
神经系统疾病或功能障碍。
病人准备和常规监测患者入手术室前禁食禁水8h,入室后开放颈内静脉,
并测定中心静脉压,若低于5cmHO则使用6%HES(Voluven)予以补充;
2
开放一侧头静脉或贵要静脉和一侧桡动脉,连接动脉持续测压装置监测
血压。HR、ABP(Sys/Dia,收缩压/舒X压)、BIS等参数通过S/5Collect
数据收集程序每5秒间隔连续采集,嘱患者安静休息5min记录上述数据
作为基础值。
8/20:.
靶控输注系统靶控输注(TCI)系统由Stelpump靶控输注程序、Graseby
3500输注泵和RS232联接线组成,TCI系统使用的异丙酚药代动力学模
型选择由Marsh等[1]研究所得的参数,ke0(血浆效应室平衡速率常数)
=-1[2]。舒***药代动力学模型选择由Hudson等[3]报道的参数。
分组和给药方法患者入室后以随机化方法选择异丙酚或舒***为第一
种药物,从5个浓度梯度中随机抽取3个进行靶控效应室浓度输注,当
计算机显示效应室浓度达到平衡后2min,行OAA/S评分,随即进入下一
浓度梯度的输注,完成3个浓度梯度输注后,降低效应室浓度至最低的
一个浓度,待计算机显示效应室浓度达到平衡后2min,行OAA/S评分,
确认OAA/S评分与之前达到该效应室浓度时相同,开始输注第二种药物,
待两药效应室浓度都达到平衡后2min,行OAA/S评分,若患者未LOC,
则升高异丙酚或舒***效应室浓度,重复上述步骤,直至LOC。确认
LOC后,尝试置入咽喉镜,调节药物浓度,目的是至少出现一次麻醉深
度不足和一次麻醉深度满足咽喉镜暴露声门刺激的情况;随后进入下一
阶段实验进行气管插管;完成气管插管后,维持PCO35~45mmHg;手术
Et2
过程中,若10min内病人对于腹腔内操作刺激没有出现麻醉深度不足的
表现,~2g/ml或舒***效应室浓度
~(最低不低于LOC时的浓度);若10min内病人对于腹
腔内操作刺激出现麻醉深度不足的表现,则视反应程度提高异丙酚效应
~2g/ml或舒***~。
9/20:.
数据处理异丙酚、舒***不同浓度组合观察的浓度-效应数据,按下列
过程拟合相互作用模型,Greco模型Logistic回归模型线性回归模
型,模型拟合采用S-Plus(,InsightfulCor.,西雅图,美
国),Greco模型拟合用nlme函数,Logistic模型用glm函数,线性模
型用lm函数。模型选择判断标准:①方差分析判断模型拟合优度,P<
为具有统计学差异;②三者拟合结果无显著差异时,优先选择线性模型
(模型最简化原则);③Greco模型与Logistic模型方差分析无显著差
异时,以赤池标准(AIC)作为参考原则,AIC越大提示模型的拟合优度
越好,反之亦然。
效应参数的定义定义OAA/S评分≤3分为意识消失,≥4分为意识存在,
将意识状态定义为1或0。根据麻醉深度判断标准,将麻醉深度定义为1
或0。BIS、收缩压(Psys)等计量资料,设定指标为两者的百分比变化:
△BIS=(BIS-BIS)/BIS100)。△Psys=(Psys-Psys)/Psys
基础值基础值基础值
100)。
基础值
相互作用定性两药联用时相互作用指数的大小提示两药相互作用(协同
或拮抗)的程度。=0,相加;>0,协同;<0,拮抗。无论
值大于0或小于0,当其95%可信区间不含0时,认为拟合的与0相比
具有显著的统计学差异,即P<。
结果
10/20:.
一般资料36例患者中有32例完成全部实验流程,异丙酚组和舒***
组各有2例患者未能采集到术中阶段实验数据。有1例患者由于术中血
压过高、2例患者由于术中短时间内异丙酚注射针头脱落药液泄漏而放
弃术中部分实验数据;1例患者由于手术时间过短放弃术中部分实验数
据;这4例患者都仅有术前(LOC、喉镜置入及气管插管)所得的数据进
入最后的统计。异丙酚组和舒***组之间的一般情况包括年龄、体重、
性别构成均无显著差异。
异丙酚-舒***药效学相互作用和反应曲面模型构建
-舒***联合应用对镇静、喉镜置入和气管插管的影响
浓度-效应(镇静效应、喉镜置入和气管插管)数据用于拟合Greco
模型。非线性混合效应模型分析表明,加入相互作用指数,模型拟合优
度无明显改善,拟合参数见表1(=0)。以最终模型方程构建的反应曲面
模型如图1、等效线如图2。在等效线图上可见,两药联合应用时,等效
线表现为直线,提示两药间相互作用的性质为相加。
表1异丙酚-舒***联合应用对于镇静效应的相互作用参数
镇静效应喉镜气管插管
50,pro
50,Suf
11/20:.
000
-
当≠0时,所得参数均无意义(P>),而当=0时,所得参数均
有意义(P<),提示异丙酚-舒***联合应用对于镇静效应表现
为相加作用。
ss
e1
ns
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sn
oc6.
s0
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(ng1lco
/mpofo
l)0Pro
0
图1异丙酚-舒***联合应用产生镇静效应的反应曲面图
横坐标分别为异丙酚(g/ml)和舒***(ng/ml)效应位浓度,纵坐标
为患者意识消失的概率。
12/20:.
图2异丙酚-舒***联合应用产生镇静效应的等效线图
在图1反应曲面中分别截取P=、、,即
得到当患者意识消失概率分别为20%、40%、60%和80%时等效曲线图。
可见等效曲线均为直线,并未凸向原点(协同作用)或凹向原点(拮抗
作用),直观的反映了异丙酚和舒***联合应用对于镇静作用的影响仅
仅表现为简单的相加作用。
-舒***联合应用时对BIS和收缩压的影响
线性方程可充分描述浓度-BIS和收缩压变化的关系,且舒***对
BIS和收缩压无显著影响,最终的线性方程为
BIS%=-Cpropfol,%Psys=-Cpropfol。以异丙酚-BIS关系为
例,浓度-效应关系如图3。
13/20:.
00
00
2-2-2-2-
)%)%)%)%
((((
SS
IBIBIBIB
aa0404aa0404
tletletle-tletletle-
dd
00
6-6-6-6-
01234560123456
Propofolconcentration(ug/ml)Propofol+Sufentanil
图3异丙酚、舒***的浓度-BIS关系
左图黑色直线为单用异丙酚对BIS的影响,右图红色直线为异丙酚-舒
***联合应用对BIS的影响,比较左右两条直线,发现P>,即两
条直线无显著差异,提示加用舒***可能对BIS没有影响。
讨论
本研究通过交叉设计(Crossdesign)探索了异丙酚-瑞***两药
单用/联合应用的药效学以及可能的药物相互作用。研究结果表明异丙酚
-舒***联合应用对于镇静效应以及抑制各种围手术期伤害性刺激均
14/20:.
表现为简单的相加作用,且舒***对于意识状态(BIS)以及收缩压似
乎没有影响(参见图3)。
基于药物作用机制确定药效学相互作用的性质
药物的相互作用非常复杂,目前还不能清楚的解释药物之间相互作
用的详细机制。现有的研究通常认为:相加作用一般发生在两种作用于
同一部位或受体的药物之间,且能表现出相同的内在活性,如异丙酚和
***[4][5];而协同作用一般见于作用部位或受体完全不同的两类药物之
间,如异丙酚和阿片类药物的相互作用就广泛的表现为协同作用;但是
这并非绝对,作用于同一受体不同部位的两种药物也可以表现位协同作
用。
从作用机制方面解释药物的相互作用是个很自然地选择,药物相互
作用的本质可能通过分析药物的作用机制决定,并在此基础上计算合并
用药后的“预期效应”。例如通过了解药物A、B是否作用于同样的受体、
受体数目以及药物与受体结合是否可逆等,可建立药物的量效关系数学
等式并计算预期的合并效应,当观察效应等于预期效应时即为相加作用。
早期的研究已经证实异丙酚的镇静/催眠作用主要是通过作用于γ
-氨基丁酸(GABA)受体而实现的,GABA受体是由5个蛋白质亚单位组
AA
成的五聚体离子通道,共有19种蛋白质亚单位可以参与组成GABA受体
A
(α,β,γ,δ,ε,θ,π,ρ),Reynolds等人发现含
1–61–31–31–3
15/20:.
有β亚单位的GABA受体与镇静效应紧密相关[6],但是GABA受体并非全部
2AA
都是由β亚单位组成,因此尚不能认为β亚单位就是异丙酚发挥镇静作
22
用的主要媒介。另有研究在“使用基因工程技术对α亚单位进行人工突
变”的小鼠证实,***的镇静和顺行性遗忘作用很大程度上是通过含
有α亚单位的GABA受体实现的[7],故认为异丙酚的镇静作用也可能与含
1A
有α和/或β亚单位的GABA受体有关。此外,由于这两种亚单位常与γ
12A2
亚单位一起出现[8],所以通常将α-β-γ这3种蛋白质亚单位放在一起
122
讨论。过去曾认为异丙酚的镇静作用和催眠作用是通过同一途径产生作
用,但是近期的研究发现异丙酚的催眠作用主要是通过含有β亚单位的
3
GABA受体介导[6],在组成GABA受体的各种蛋白质亚型中,β亚单位并不
AA3
像β亚单位在脑组织中大量分布,因此该结论似乎出人意料,但是这些
2
都只是在动物实验水平得出的结果,确切的机制尚有待进一步的探讨。
依赖于药物作用机制的相加作用模型,相互作用的定性依赖于对药
物作用机制的了解,随着对药物作用机制的理解变化,药物间的相互作
用可能在一段时间内被认为是协同,某一天又会判定为拮抗或相加。例
如,最近的研究表明,至少25种以上的离子通道可能是***潜在的作
用位点。根据以上观点,从药物作用机制方面分析异丙酚-舒***的药
效学相互作用,似乎“简单相加”和“协同作用”皆有可能。
也鉴于此,大部分研究者认为作用机制并非判定药物相互作用性质
16/20:.
的有效方法,人们希望在作用机制未知的情况下,仅通过药物效应的测
定去判断药物间相互作用的性质,因为测量的药物效应并不会因为对药
物作用机制了解的变化而变化,而且通过测量效应确定相互作用的性质
甚至适用于作用机制完全未知的药物。这种情况下,相互作用的性质可
通过药物合并使用后产生的效应与组成药物个体的量效关系的差异性决
定,也就是说,根据组成药物的量效关系曲线建立一个通用的、经验性
的相加作用模型,并藉此确定药物间相互作用的性质。
基于药物经验型模型确定药效学相互作用的性质
异丙酚和阿片类药物联合应用是目前麻醉诱导和维持中的常用组
合,异丙酚作用于GABA受体,阿片类药物则作用于μ-阿片类受体,已
A
有的大量关于这两类药物的药效学研究中的大多数显示异丙酚和阿片类
之间存在协同作用,如异丙酚与瑞***[9-13],异丙酚与阿***[12-17],
异丙酚与***[13,18];另有部分研究得出不同的结论,如有报道发现异
丙酚与***[19]联合应用表现为相加作用。舒***是阿片类药物中研
究相对较少的一种,目前对于异丙酚和舒***的相互作用的性质仍有
不同意见,协同作用[13]和相加作用[20]都有报道,出现这些不同的结论可
能与研究者模型的选取、观测效应及其评价标准以及研究的浓度X围等
因素都有一定的关系。
首先是反应曲面的模型选择问题。目前常用于拟合反应曲面的模型
17/20:.
包括Logistic回归模型、Greco模型、Minto模型等,Minto曾经提出
的理想的模型所需要的条件[12],一般而言这3种模型基本都能够满足。
虽然都可以用于拟合各种数据类型的反应曲面,但这三种模型各有优缺
点,如Minto模型更适合拟合数据变量而不是二分类变量,Greco模型
和Logistic回归模型用于拟合二分类变量优于Minto模型,特别是那
些根据多重标准分类的二分变量,例如本研究中采用血压、心率、双频
指数等多种指标综合评判麻醉深度形成的二分类变量。在本研究中,大
部分数据都属于二分类变量,因此我们选择Greco模型、Logistic回
归模型和线性回归模型三者用于拟合浓度-效应数据,并根据模型拟合的
统计学差异、拟合优度、参数标准差、AIC标准等多种参数确定最终的
药效学模型,以期尽可能减小因模型本身引起的误差。当然Logistic回
归模型本身也存在一些弊端,如图9,当异丙酚和舒***效应室浓度
均为0时,理论上药物效应应为0,但实际上这只有在拟合的参数无穷
0
大时才可能出现。因而,图9中舒***浓度为0时,仍然存在部分效
应,此即为Logistic回归模型采用自然对数作为拟合工具才会出现的
特有的问题。
其次,所观测效应是否能够灵敏的反应麻醉深度的变化,也是可能
影响最终结果的因素。二分类变量的观测指标很大程度上忽略了某些细
微的变化,简单的说,即二分类变量人为的将连续变化的监测指标分割
为全或无,而忽略了变化的过程。为此我们引入了BIS这一灵敏的监测
18/20:.
项目作为观测指标之一,以期能早期发现某些值得注意的、但是二分类
变量无法及时发现的麻醉深度的变化,并相应的对麻醉深度的评价标准
作出了改良。虽然如此,但是我们仍然没有发现在临床常用浓度X围内
异丙酚-舒***联合应用时两者之间存在协同作用。
最后,所研究药物的浓度X围不同,所得的相互作用类型也可能会
有不同。所有的药效学研究都是在某一药物浓度X围内进行的,在这一
设定的浓度X围内得到的结论在其他浓度下不一定符合实际情况,两者
之间的反应类型可能会发生改变,Noseda等人曾经描述过这种情况[21]。
我们的研究发现在临床常用浓度X围内,异丙酚-舒***联合应用对
于意识状态以及抑制各种不良刺激引起的应激反应均表现为简单的相加
作用,与国外学者的研究结果相似[20],但是不排除在临床常用的浓度X
围之外,异丙酚-舒***之间的相互作用存在协同或拮抗现象。
除了上述问题,样本量也可能影响药物相互作用类型的判定。据
Short等人研究了多种试验设计方法后发现,交叉设计实验(crisscross
design)对于描述两种药物间相互作用以及描述原始的反应曲面最为有
效,且所需试验例数最少(只需要20例)[22],而其他方法需要40例。
因此我们采取了交叉设计实验的方法,在很大程度上避免了由于样本量
较少而产生的数据可信度不高的问题。
19/20:.
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