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专利名称:用于处理大量生物微阵列的系统的制作方法
技术领域:
用于处理大量生物微阵列的系统技术领域本发明总体上涉及生物微阵列技术。更具体地说,本发明提供用于处理大量生物微阵列的系统和方法。仅举例而言,可将本发明描述为应用于96-栓钉(peg)仪器,但应该理解的是本发明具有更广阔的应用范围。
背景技术:
生物微阵列往往包含用于从核酸样品中提取序列信息的核酸探针。核酸样品在允许杂交的特定条件下与核酸探针接触。然后处理生物微阵列并扫描以测定核酸样品与哪些探针杂交。基于这种测定,提供比较杂交和非杂交的模式获得序列信息。例如,序列信息可用于核酸测序、或诊断性歸选遗传疾病或是否存在特定病原体或病原体的菌株。生物微阵列在扫描前往往用流体系统进行处理。例如,该流体系统包括能洗涤和对微阵列染色的流体站。随着微阵列设计的进步,经常需要改进流体系统以提高自动化并降低成本。因此,非常需要提高处理微阵列的技术。发明内容本发明总体上涉及生物微阵列技术。更具体地说,本发明提供用于处理大量生物微阵列的系统和方法。仅举例而言,可将本发明描述为应用于96-栓钉仪器,但应该理解的是本发明具有更广阔的应用范围。根据本发明的一个实施方案,处理生物传感器的系统包括装配支持流体部件
的支持部件。该流体部件包括至少一个第一容器和一个第二容器。第一容器可容纳第一体积的第一流体,第二容器可容纳第二体积的第二流体。此外,系统包括装配在第一传感器和第二传感器上进行杂交过程的杂交部件。另外,系统包括装配直接
或间接地将第一传感器从杂交部件移入第一容器并与第一体积的第一流体接触的传送部件。传送部件也还装配为直接或间接地将第二传感器从杂交部件移入第二容器并与第二体积的第二流体接触。传送部件装配为基本上同时移动第一传感器和第二传感器。根据本发明的另一个实施方案,处理生物传感器的系统包括装配支持流体部件的支持部件。流体部件包括至少一个第一容器和一个第二容器。第一容器可容纳第一体积的第一流体,第二容器可容纳第二体积的第二流体。此外,系统包括装配在第一传感器和第二传感器上,基于至少与预定温度相关的信息进行杂交过程的杂交部件。另外,系统包括具有夹钳和至少一个马达的传送部件。支持部件包括支持至少第一容器和第二容器的抽屉,第一容器和第二容器相对于抽屉基本上是静止的。夹钳可基本上同时夹住第一传感器和第二传感器并基本上同时放开第一传感器和第二传感器。所述至少一个马达装配为将夹住的第一传感器移入第一容器并与第一体积的第一流体接触,将夹住的第二传感器移入第二容器并与第二体积的第二流
体接触并可基本上同时移动第一传感器和第二传感器。根据本发明还有的实施方案,处理生物传感器方法包括将第一传感器和第二传感器转移入处理生物传感器的系统。该系统包括至少一个传送部件、一个杂交部件和一个流体部件。传送部件包括一个夹钳,流体部件包括第一容器和第二容器。第一容器可容纳第一体积的第一流体,第二容器可容纳第二体积的第二流体。此外,该方法包括在转移第一传感器和第二传感器之后,通过杂交部件在至少第一传感器和第二传感器上进行杂交过程。另外,该方法包括在杂交过程之后,直接或间接地将第一传感器从杂交部件移入第一容器并与第一体积的第一流体接触。该方法也包括在杂交过程之后,直接或间接地将第二传感器从杂交部件移入第二容器并与第二体积的第二流体接触。至少由夹钳移动第一传感器和移动第二传感器并且基本上同时移动第一传感器和移动第二传感器。使用本发明比常规技术可获得许多益处。本发明的某些实施方案提供自动化的流体和杂交系统。例如,该系统包括杂交炉组件并在杂交炉组件和该系统的其它部件之间提供自动传送。在另一个实施方案中,该系统提供与扫描系统之间自动的来回传送。本发明的一些实施方案提供可进行杂交、洗涤和染色的整合及自动处理的系统。此外,联合扫描系统后,该系统也能进行整合及自动的扫描处理。本发明
的某些实施方案可提高杂交和流体系统的处理量。例如,可平行处理多个生物传感器(如微阵列)。本发明的一些实施方案可降低杂交和流体系统以及扫描系统的体积。本发明的某些实施方案可减少在一个或多个生物传感器上进行的不同处理之间的交叉污染。例如,在某个给定的处理中,不同的传感器在不同的孔中洗涤、染色和/或存放。在另一个例子中,用于不同的处理的给定传感器分别在不同的孔中洗涤、染色和存放。在又一个例子中,每个孔用于最多一次处理的最多一个传感器,例如微阵列。取决于实施方案可获得一种或多种这些益处。参考以下详细描述和附图可完全理解本发明的这些益处和各种其它目标、特征和优点。
图1-2显示了本发明一个实施方案的处理生物传感器的简化系统;图3(A)和(B)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中简化的热板组件;图4(A)和(B)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中简化的夹钳组件;图5(A)和(B)显示了本发明另一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中简化的夹钳组件;图6(A)和(B)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中简化的抽屉组件;图7(A)、(B)和(C)显示了本发明另一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中至少一个简化的抽屉组件;图8显示了用于本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中简化的孔板;图9是本发明一个实施方案的系统中简化的传感器组件;图
10显示了通过本发明一个实施方案的系统来处理生物传感器的简化流体方法;图ll(A)和(B)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中简化的炉组件;
图12显示本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中简化的松开夹钳站(unclampingstation);图13显示本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统的简化构造;图14显示本发明另一个实施方案的用于处理生物传感器的系统的简化构造;图15(A)和(B)显示了与本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统一起使用的简化扫描系统;图16显示了与本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统一起使用的扫描系统的简化内部结构;图17(AHG)显示了与本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统一起使用的扫描系统的简化部件;图18显示了与本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统一起使用的扫描系统的简化光学模块;图19显示了与本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统一起使用的扫描系统的简化尖端/倾斜(tip/tilt)组件;图20显示了与本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统一起使用的扫描系统的简化电子构造;图21(A)、(B)和(C)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的简化系统和扫描系统。
具体实施方式
本发明总体上涉及生物微阵列技术。更具体地说,本发明提供用于处理大量生物微阵列的系统和方法。仅举例而言,可将本发明描述为应用于96-栓钉仪器,但应该理解的是本发明具有更广阔的应用范围。I.~""般描述本发明引用了某些专利、申请和其它参考文献。当下文引用或重复专利、申请或其它参考文献时,应该理解的是出于所有目的以及所述的主张这些文献全文纳入作为参考。除非另有明确指出,本说明书使用的单数形式"一"、"一个"和"该"包括其复数形式。例如,术语"一种试剂"包括包括许多试剂及它们的混合物。
个体不限于人类,也可是其它生物体,包括(但不限于)哺乳动物、植物、细菌或来源于以上的细胞。通过本说明书,本发明的各方面以范围形式(mngeformat)提供。应该理解的是,以范围形式的描述仅是为方便和简洁起见,不应理解为是对本发明范围的强硬限制。因此,对范围的描述应认为是特异性地公开了所有可能的亚范围以及该范围内的个别数值。例如,对范围的描述,如l-6应理解为是特异性地公开了诸如1-3、1-4、1-5、2-4、2-6、3-6等亚范围以及该范围内的个别数值,例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度这均适用。除非另有指出,实践本发明可采用常规技术和有机化学的描述、聚合物技术、分子生物学(包括重组技术)、细胞生物学、生物化学和免疫学,这些技术是本领域
技术人员已知的。这种常规技术包括聚合物阵列合成、杂交、连接和使用标记检测杂交。参考本文以下实施例对合适技术进行了特定的描述。然而其它等效的常规方法也当然可用。这种常规技术和描述见标准的实验室手册,例如《基因组分析实验室手册丛书》(Ge"/me爿/w/^&:^丄a6orato^Ma"wa/(I-IV巻);《抗体使用实验室手册》(C/j/"g^"//6o^:XLa6oA^o^Ma"wa/);《细胞实验室手册》(Ce〃^丄a6oratoo;Ma"wa/);《PCR引物实验室手册》(尸C7j丄a6orato^yMa"wa/)和《分子克隆实验室手册》(Mo/ecw/arC/owe.-J丄fl6wfltoo;Ma"wa/)(所有均来自冷泉港实验室出版社),Stryer,L,(1995)《生物化学》(jS/oc/^w/W^)(第四版)Freeman,NewYork;Gfl仏《寡核苷酸合成一种实用方法》(0%o"wc/eo"cfe争/tei,爿Pmc/Zcfl/^/^oflc/O1984,IRLPress,London;Nelson禾卩Cox(2000),Lehninger,《生物化学原理》(/V/"c^/es第三版,,NewYork,NY和Berg等,(2000)《生物化学》(Biochemistry),第五版,,NewYork,NY,所有文献均出于所有目的全文纳入本文作为参考。本发明可利用固体基材,包括在一些优选实施方案中的阵列。应用于聚合物(包括蛋白质)阵列合成方法和技术描述于美国系列号09/536,841;WO00/58516;美国专利号5,143,854;5,242,974;5,252,743;5,324,633;5,384,261;5,405,783;5,424,186;5,451,683;5,482,867;5,491,074;5,527,681;5,550,215;5,571,639;5,578,832;5
,593,839;5,599,695;5,624,711;5,631,734;5,795,716;5,831,070;5,837,832;5,856,101;5,858,659;5,936,324;5,968,740;5,974,164;5,981,185;5,981,956;li6,025,601;6,033,860;6,040,193;6,090,555;6,136,269;6,269,846禾口6,428,752;PCT申请号PCT/US99/00730(国际公开号WO99/36760)和PCT/US01/04285(国际公开号WO01/58593);这些均出于所有目的全文纳入本文作为参考。在某些实施方案中描述合成技术的专利包括美国专利号5,412,087;6,147,205;6,262,216;6,310,189;5,889,165和5,959,098。许多上述专利中描述了核酸阵列,但相同技术应用于多肽阵列。用于本发明的核酸阵列包括可购自Affymetrix(SantaClara,CA)商品名为GeneChip⑧的那些。。本发明也考虑了连接于固体基材上的聚合物的许多用途。这些用途包括基因表达检测、序型分析、文库筛选、基因分型和诊断。基因表达检测和序型分析方法见美国专利号5,800,992;6,013,449;6,020,135;6,033,860;6,040,138;6,177,248和6,309,822。基因分型及其用途概括于美国系列号1510/442,021;10/013,598(美国专利申请公开
20030036069)和美国专利号5,856,092;6,300,063;5,858,659;6,284,460;6,361,947;6,368,799和6,333,179。其它用途见美国专利号5,871,928;5,902,723;6,045,996;5,541,061和6,197,506。在某些优选的实施方案中,本发明也考虑了样品的制备方法。在基因分型之前或与之同时,基因组样品可经各种机理扩增,其中一些利用PCR。参见,例如《PCR技术DNA扩增的原理和应用》(尸C兄'尸n'"c^/^々///cfl"o"/or￡WJ^w//折ca"o")(,RreemanPress,NY,NY1992);《PCR方案方法和应用指南》(尸C7尸mtoco/s:爿toAfe/Zze^am/(Innis等编,AcademicPress,SanDiego,CA,19卯);Mattila等,Wwc/e/c爿c/c^19,4967(1991);Eckert等,尸OM"/zecfc^^//ca"o",1,17(1991);《PCR》(McPherson等编,IRLPress,Oxford)和美国专利号4,683,202;4,683,195;4,800,159;4,965,188和5,333,675;每篇均出于所有目的全文纳入本文作为参考。样品可在阵列上扩增。参见,例如纳入本文作为参考的美国专利号6,300,070和美国系列号09/513,300。其它合适的扩增方法包括连接酶链式反应(LCR)(例如,Wu和Wallace,Ge"ow/c4,560(1989),Landegern等,Sc/e"ce241,1077(1988)和Barringer等,G療89:117(1990)),转录扩增(Kwoh等,"c。(/.USA86,1173(1989)
和W088/薩5),自动维持序列扩增(Guatelli等,」c^c/.USA,87,1874(1990)和WO90/06995),靶多核苷酸序列的选择性扩增(美国专利号6,410,276),共有序列引发的聚合酶链式反应(CP-PCR)(美国专利号4,437,975),任意引发的聚合酶链式反应(AP-PCR)(美国专利号5,413,909;5,861,245)和基于核酸的序列扩增(NABSA)。(参见,美国专利号5,409,818;5,554,517和6,063,603,每篇均纳入本文作为参考)。其它可用的扩增方法描述于美国专利号5,242,794;5,494,810;4,988,617和美国系列号09/854,317,每篇纳入本文作为参考。样品制备的其它方法和用于降低核酸样品复杂性的技术描述于Dong等,mseflrc/z11,1418(2001),美国专利号6,361,947;6,391,592和美国系列号09/916/135;09/920,491(美国专利申请公开20030096235);09/910,292(美国专利申请公开20030082543)和10/013,598。本领域已良好地开发了用于多核苷酸杂交测定的方法。杂交测定方法和条件取决于应用并按照已知的常规结合方法来选择,包括描述于以下的Maniatis等,《分子克隆实验室手册》(Mo/ecw/arc/o"e/"g:^丄fl60ratoA7Ma"waZ),(第二版,冷泉港,.,1989);Berger和Kimmel,《酶学方法》(M"/ucfe/"￡z_ymo/ogy),152巻,《分子克隆技术指南》(Gw/aetoMo/ecw/arC/o"/"grec/z"z々we)(AcademicPress,Inc.,SanDiego,CA