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专利名称:生物膜控制的制作方法
专利说明生物膜控制背景生物膜是生长在多种表面上的诸如细菌、古细菌、真菌、霉菌、藻类或原生动物或其混合物的微生物的粘胶状群落,当微生物本身建立在表面上并激活参与产生包括多糖的基质的基因时,生物膜形成。这种基质可以对生物膜细菌提供保护免遭杀生物剂作用。
名为群体感应信号(quorum-sensingsignal)的分子通过细胞间通讯/信号作用辅助触发并协调部分的生物膜形成过程。细菌恒定地分泌低水平的所述信号并通过其表面上或内部的受体感知这些信号。当存在使该信号的浓度达到临界阈值的足够细菌时,此受体触发行为变化。一旦此情况出现,则细菌的应答是采取共同行为(如形成生物膜)以及在病原菌的例子中,散布毒力因子(如***)。除与其自身物种的成员通讯外,细菌还进行物种间通讯,从而生物膜可以含有多于一个物种的细菌。
例如,铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)广泛分布于水中,并且还分布在土壤、排水系统及植物内。铜绿假单胞菌使用酰化高丝氨酸内酯(HSL)作为细胞间信号以控制其群落环境的多种功能,例如控制聚藏它们的生物膜。一种已鉴定的针对铜绿假单胞菌的HSL信号是
在R是丙基基团时其代表铜绿假单胞菌的“附着”信号。另一种已鉴定的针对铜绿假单胞菌的
HSL信号是
在R’是丙基基团时其代表铜绿假单胞菌的“脱离”信号。
生物膜可以发育成厚度几微米或几厘米的宏观结构并覆盖巨大的表面积。出于非生活目的,这些构造物可以在限制或完全阻塞管道系统中流动、减少热交换器中传热或引起市政供水、食品加工、医疗器械(例如导管、骨科装置、植入物)中病原性问题方面起到作用。另外,生物膜常常通过包埋微生物所介导的腐蚀作用缩短材料寿命。这种生物污垢在工业水处理系统、制浆及造纸工艺、冷却水系统、用于石油回收(oilrecovery)的注入井、冷却塔、多孔介质(沙和土)、海洋环境(marineenvironment)和空调系统及任何封闭水再循环系统中造成严重经济问题。生物膜也是医学科学和工业中的严重问题,据称引起牙菌斑、感染、内窥镜及隐形眼镜污染、假体装置定植和在医用植入物上的生物膜形成。
在其它领域中,生物膜可以是极其有用的。例如,生物膜是人体的不可或缺部分(integralpart)并且尤其有益于保护小肠免受有害细菌侵袭。一个有益应用生物膜以解决重大问题的最佳实施例是在废水净化方面。生物膜也可以用来清理石油及汽油溢出。利用生物膜的生物治理(bioremediation)已经涌现为任选技术用于净化在含有有害废物的多个地点处的地下水。
众多出版物描述了涉及致力于摧毁生物膜及聚藏于生物膜内细菌而处理水的组合物和方法。二***乙内酰脲
(DMH)用在某些卤化杀生物性水处理产品中。美国专利6638859描述了使用二溴二烷基乙内酰脲(DBDAH)例如二溴二***乙内酰脲(DBDMH)处理与生物膜接触或偶然接触的水。
尽管存在有关生物膜和细胞间通讯的现有知识体系,然而仍需求利用细胞间通讯以控制聚藏细菌和其它污染物的生物膜的商业可行性装置,无论所述污染物源于水或某些其它介质。此外,尽管可获得商用卤化杀生物剂,仍需求具有增强的生物膜控制能力的改良卤化杀生物剂。
发明本发明通过提供与包含微生物的生物膜接触的
而满足上述需求,其中
模拟该微生物的细胞间信号分子,R1包含氢原子或具有1个至约14个碳原子的烃基基团,并且R2独立地包含具有1个至约14个碳原子的烃基基团。设计本发明的分子旨在物理及电学地相似于微生物的细胞间信号分子,以至于本发明的分子模拟所述细胞间信号分子。本发明还提供用于合成适于控制生物膜的
的方法,其中R1包含氢原子或具有1个至约14个碳原子的烃基基团,并且R2独立地包含具有1个至约14个碳原子的烃基基团,所述方法包括通过***与硫酸氢钠、***化钠及碳酸铵混合而将该***转化成羟***。本发明还提供用于控制与液态介质接触的基质上的生物膜的方法,其中所述生物膜包含微生物,该方法包括向液态介质导入模拟该微生物的细胞间信号分子的
其中R1包含氢原子或具有1个至约14个碳原子的烃基基团,并且R2独立地包含具有1个至约14个碳原子的烃基基团。在一些实施方案,R1和R2可以是相同或不同的,此时在R1和/或R2包含烃基基团,该基团具有1个至约6个或3-6个碳原子。
如本文中所用(i)“生物膜”意指可以生长在多种基质上的粘胶状群落,该群落由一种或多种微生物(例如细菌、古细菌、真菌、霉菌、藻类或原生动物等)组成;(ii)“基质”意指可以在其上面形成或已经形成生物膜的任何表面,并且包括但不限于硬质表面或柔软表面如聚合物、塑料、管、陶瓷、金属、玻璃、羟基磷灰石、皮肤、骨、组织和地理构造物如沙层;(iii)“以控制/正在控制”生物膜意指使生物膜的至少一部分松解(dissolution),旨在防止生物膜形成或现有生物膜额外生长,和/或旨在引起生物膜以更想要的方式或在更想要的位置形成。包括生物膜的微生物的细胞间信号分子通过发出适宜的信号而控制该生物膜。例如,微生物的“脱离”信号通知此微生物脱离生物膜并且可以引起生物膜的至少一部分松解;微生物的“不要附着”信号或“保持浮游”的信号通知此微生物保持浮游并且可以防止生物膜形成或现有生物膜额外生长;微生物的“附着”信号通知此微生物附着至例如生物膜上,并在给定的适宜时间及位置上可以引起生物膜以更想要的方式或在更想要的位置形成,并且微生物的
“不要脱离”信号或“保持固着”的信号通知此微生物保持固着状态并可以防止生物膜的至少一部分松解。
本发明还提供与包含微生物的生物膜接触的
其中
模拟该微生物的细胞间信号分子,R3由氢原子或具有1个至约14个碳原子的烃基基团组成,R4独立地包含具有1个至约14个碳原子的烃基基团并且(i)X1包含氢原子或卤原子而X2独立地包含卤原子,或者(ii)X2包含氢原子或卤原子而X1独立地由卤原子组成。本发明的这个实施方案涉及具有R3、R4、X1和X2组合的新
其中迄今未知它模拟微生物的细胞间信号分子;并且从本发明的该实施方案中排除二溴二烷基乙内酰脲(DBDAH)和溴***二烷基乙内酰脲(BCDAH)。还提供用于合成适于控制生物膜的
的方法,其中R3包含氢原子或具有1个至约14个碳原子的烃基基团,R4独立地包含具有1个至约14个碳原子的烃基基团,并且(i)X1包含氢原子或卤原子而X2独立地包含卤原子,或者(ii)X2包含氢原子或卤原子而X1独立地包含卤原子,所述方法包括通过***与硫酸氢钠、***化钠及碳酸铵混合而将该***转化成羟***。还提供用于控制与液态介质接触的基质上的生物膜的方法,其中所述生物膜包含微生物,该方法包括向液态介质导入根据该实施方案的
其模拟所述微生物的细胞间信号分子,其中R3包含氢原子或具有1个至约14个碳原子的烃基基团,R4独立地包含具有1个至约14个碳原子的烃基基团并且(i)X1包含氢原子或卤原子而X2独立地包含卤原子,或者(ii)X2包含氢原子或卤原子而X1独立地包含卤原子。在一些实施方案中,R3和R4可以是相同或不同的,此时R3和/或R4包含烃基基团,该基团具有1个至约6个或3-6个碳原子。X1和X2可以是相同或不同的。
本发明还提供与包含微生物的生物膜接触的组合物,该组合物包含能够杀死所述微生物的分子和模拟该微生物的细胞间信号分子的
其中R1包含氢原子或具有1个至约14个碳原子的烃基基团,并且R2独立地包含具有1个至约14个碳原子的烃基基团。如该实施方案中所用,能够杀死细菌的分子可以包含能够杀死细菌的任何分子(包括而不限于二溴二烷基乙内酰脲(DBDAH)、溴***二烷基乙内酰脲(BCDAH))和
其中R3包含氢原子或具有1个至约14个碳原子的烃基基团,R4独立地包含具有1个至约14个碳原子的烃基基团并且(i)X1包含氢原子或卤原子而X2独立地包含卤原子,或者(ii)X2包含氢原子或卤原子而X1独立地包含卤原子。还提供用于杀死微生物
(如细菌)的方法,所述微生物的至少一部分聚藏在与液态介质接触的基质上的生物膜内,该方法包括向液态介质导入能够杀死该微生物的至少一种分子和模拟该微生物的细胞间信号分子的
其中R1包含氢原子或具有1个至约14个碳原子的烃基基团,并且R2独立地包含具有1个至约14个碳原子的烃基基团。R1、R2、R3和R4的每一个可以是相同或不同的。
本发明结合具体的实施方案进行描述,应当理解本发明不限于这些具体实施方案中的任一个。
在本发明的
中,独立地选择R1和R2以具有这样的长度和电荷,其是使得所述分子能够模拟希望的细胞间信号分子需要的。仅出于举例目的,R1和R2二者之一或两者可以包含羰基或烷基。
在本发明的
中,独立地选择R3和R4以具有这样的长度和电荷,其是使得所述分子能够模拟希望的细胞间信号分子需要的。仅出于举例目的,R3和R4二者之一或两者可以包含羰基或烷基。当所述分子意图杀死细菌时,X1和X2二者之一或两者可以包含能够杀死细菌的卤原子(包括而不限于溴原子、***原子或碘原子)。
在本发明的
乙内酰脲核心保留稳定所述环中连接至N原子的卤原子X1
和/或X2的能力。根据X1、X2、R3和R4的组成,可以增加或减少这种稳定。当X1和X2二者之一或两者是溴时,产物溴氨酸能够留住卤素并使其稳定,还能够将卤素在水溶液中根据下列酸-碱平衡反应释放为活性HOBr
本发明的
可以通过将***分子转化成在碳上具有相同配基(如最初在***羰基处作为侧翼基团存在的基团)的分子加以合成。其它途径也有可能并且不应当视为排除于本发明之外。
实施例在下列实施例内所示的本发明分子中,对R1和R2就大小、长度和电子性质进行选择以产生与正常(legitimate)细菌分子信号基本上不可区别的分子。
实施例15-***-5-乙基乙内酰脲通过用亚硫酸氢钠、随后用***化钠处理,将2-丁***转化成中间体羟***(I)。中间体羟***(I)与碳酸铵混合并加温以形成粗5-***-5-乙基乙内酰脲(II),所述粗5-***-5-乙基乙内酰脲(II)可以通过标准的结晶和重结晶操作得到分离和纯化。
实施例25-***-5-丙基乙内酰脲使用与实施例1中所用方法相似的方法,将2-戊***转化成中间体羟***(III)并最终转化成想要的5-***-5-丙基乙内酰脲(IV)。
实施例35,5-二***乙内酰脲使用与实施例1中所用方法相似的方法,将1,3-戊***转化成对称的中间体羟***并最终转化成想要的5,5-二乙基乙内酰脲。
实施例45-***-5-庚基乙内酰脲使用与实施例1中所用方法相似的方法,将2-壬***转化成想要的产物5-***-5-庚基乙内酰脲。
实施例55-(1,1,1-三******)-5-***乙内酰脲使用与实施例1中所用方法相似的方法,将中间体1,1,1-三******羟***转化成5-(1,1,1-三******)-5-***乙内酰脲(V),此时R3是正常***。
实施例5说明本发明包括掺入***化的烷基,如所示的三******取代基,或包括其它更复杂的修饰。认为高度电负性基团存在于取代的乙内酰脲的配基中将对处理的生物系统中所转发的信号类型产生同等显著的扰动。
本发明的组合物具有本身表现为氧化型杀生物剂的能力,例如,溴氨酸具有杀生物性。其它实施方案如***氨酸尽管几乎不作为如溴氨酸同样有效的杀生物剂,但仍对细菌有刺激性,并且在一些条件下,也可以提供杀生物作用。期望***化或混合的***和其它卤素种类提供缓慢或长效的残余杀生物控制效果。
尽管本发明已经参考一个或多个优选实施方案进行描述,然而将理解的是可以做出其它修改而不脱离在以下权利要求书中所述的本发明范围。
权利要求

其中,
模拟所述微生物的细胞间信号分子,R1包含氢原子或具有1个至约14个碳原子的烃基基团,并且R2独立地包含具有1个至约14个碳原子的烃基基团。
,其中,所述生物膜包含微生物,所述方法包括向液态介质导入模拟该微生物的细胞间信号分子的至少一种
其中,R1包含氢原子或具有1个至约14个碳原子的烃基基团,并且R2独立地包含具有1个至约14个碳原子的烃基基团。
,其中,
模拟通知所述微生物脱离生物膜的细胞间信号分子。
,其中,
模拟通知所述微生物附着至生物膜的细胞间信号分子。
,其中
模拟通知所述微生物保持浮游的细胞间信号分子。
,其中,
模拟通知所述微生物保持固着的细胞间信号分子。
,其中,所述组合物包含(i)模拟所述微生物之一的细胞间信号分子的
其中,R1包含氢原子或具有1个至约14个碳原子的烃基基团,并且