文档介绍：结肠癌靶向治疗的临床热点
福建省肿瘤医院陈强
抗肿瘤药物靶向治疗分类
器官水平靶向治疗:将药物(通常为抗癌药物)直接注入肿瘤发生的靶器官,以消除癌块,亦称被动靶向治疗,如介入治疗。
细胞水平靶向治疗:利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点,将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上,带有主动定向的性质,如抗癌药希罗达、脂质体阿酶素等。
分子靶向治疗:利用肿瘤细胞分子生物学上的差异,包括基因、酶、信号传导、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性,将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上,抑制肿瘤细胞的生长增殖,最后使其死亡。
分子靶向治疗 (Molecular Targeted Therapy)
利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性地抑制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。
分子靶向药物的分类
按药物分子大小分类:
1、大分子单克隆抗体类
作用机理:药物作用于细胞膜外,与生长因子竞争结合受体,阻断信号传导。
Rituximab Trastuzumab Cetuximab Bevacizumb Alemtuzumab
Mabthera Herceptin Erbitux Avastin Campath
  美罗华赫赛汀爱必妥阿***汀坎帕斯 
2、小分子化合物类
作用机理:药物作用于细胞膜内,抑制酪氨酸激酶磷酸化,阻断信号传导。 
Imatinib Gefitinib Tarceva
Glivec Iressa
格列卫易瑞沙
单克隆抗体阻断配体结合抑制EGFR
EGFR靶向单抗与EGFR胞外区特异性结合,阻断相应配体( EGF, TGF-α)与受体结合,因此阻断了由受体酪氨酸激酶介导的信号转导通路,并阻止了EGFR以及信号转导通路的其它下游蛋白质磷酸化。
酪氨酸激酶抑制剂抑制EGFR
酪氨酸激酶抑制剂是一些小分子抑制物,可以进入细胞内并与表皮生长因子受体酪氨酸激酶结合,导致下游级联信号转导通路被阻断,其生长刺激效应通路亦被阻断。
西妥昔单抗、艾比特思,爱必妥(Cetuximab, Erbitux, IMC-C225)
●作用靶点:EGFR
●基本原理:是重组人鼠嵌合的IgG单克隆抗体。它与EGFR有很强的亲和力,阻断EGF诱导的EGFR相关的激酶的磷酸化和活化;促进EGFR的内吞溶解,减少细胞表面密度,减弱细胞生长信号的传递而抑制肿瘤,它通过调节细胞周期,抑制血管生成的转移,促进凋亡等作用。
●适应证与用法:大肠癌;首次400mg/m2, 然后每周250mg/m2
●效果与不良反应:III期联合组(C225+CPT11,n=218):单用C225(n=111)=RR %: %;疾病控制率=%:%;中位缓解时间=:;mTTP=:(p<),C225+IFL一线治疗更佳。皮疹,少数过敏和输液反应,加化疗则重。
●企业与上市时间:Imclone systems 2003-12(WZ), (US) (联合CPT-11二线治疗mCRC) 中国,2006年
爱必妥® (cetuximab西妥昔单抗)
爱必妥® 是一种作用于EGFR 的IgG1 类单克隆抗体。
阻断EGFR 信号通路,抑制肿瘤细胞增生,血管形成,转移并刺激肿瘤细胞凋亡。
主要副作用是粉刺样皮疹,通常在治疗过程中可自行缓解,一般不需要处理。
贝伐单抗、阿***汀(Bevacizumab, Avastin):第一个抑制肿瘤新生血管生成的药物
●作用靶点:VEGF
●基本原理:一种重组人源化、人鼠嵌合抗VEGF的单克隆抗体,它通过中和VEGF,阻断它与血管内皮细胞的受体(Flt-1和KDR)结合,减少肿瘤血管生成,使之无法获得所需的血液、氧和其它养分。
●适应证与用法:大肠癌,BV:LD:5mg/kg Q2w; HD: 10mg/ kg Q2w 连用6周,休息2周为一周期。LD较佳
●效果与不良反应:LD-BV+5FU/CF RR 40%:17%(5Fu/CF): 24%(HDBV+5FU/CF),MST ::,IFL/安慰剂: IFL/BV=MST :;PFS=:;RR=35%:45%; DR :,高血压,出血(胃肠穿孔)与化疗联用高。
●企业与美上市时间:Roche & genentech (本品与5FU为基础的方案一线治疗ACRC患者) 大陆未上市
临床关注的热点
靶向药物与化疗药物的联合应用
靶向药物是否耐药
靶向药物个体化应用