文档介绍：Valacyclovir
盐酸伐昔洛韦的合成路线
制药工程一班
刘金贵
3010207301
Valacyclovir
一中文名:维德思,盐酸伐昔洛韦,盐酸万乃洛韦
二化学名称为:L-缬氨酸-2-(6-氧代-2-氨基-1,6-二氢- 9H -嘌呤-9-基)甲氧基乙基酯盐酸盐
三化学结构式(如下图) 分子式C13-H20-N6-O4
四药代动力学
本品口服进入人体后迅速分解为L-缬氨酸和阿昔洛韦,前者在体内参与正常生理生化代谢,后者在被疱疹病毒感染的细胞中,~。口服生物利用度为67±13%,是阿昔洛韦的3~5倍。药物进入体内后广泛分布,可分布至多种组织中,其中胃、小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高,脑组织中的浓度最低。药物在体内全部转化为阿昔洛韦,代谢物主要从尿中排除,其中阿昔洛韦占46%~59%,8-羟基-9-鸟嘌呤占25%~30%,9-羟基甲氧基鸟嘌呤占11%~12%。阿昔洛韦原形为单相消除,血消除半衰期(t1/2β)±。
五药理毒理
药理作用:伐昔洛韦是一特异性疱疹病毒抑制剂,为阿昔洛韦(嘌呤核苷类似物)的L-缬氨酸酯。伐昔洛韦在体内可能是通过伐昔洛韦水解酶迅速几乎完全转化为阿昔洛韦和缬氨酸。阿昔洛韦在体外具有抑制单纯疱疹病毒(HSV)Ⅰ型和Ⅱ型、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)和人类疱疹病毒6(HHV-6)的作用。
病毒的胸苷激酶使其磷酸化,成为单磷酸化合物,再由细胞激酶磷酸化变成二磷酸和三磷酸化合物。三磷酸化合物是抗病毒的活性物质,可抑制病毒的DNA聚合酶,终止其DNA合成,显示抗病毒效力。由于本品是ACV的氨基酸酯,没有游离羟基提供给磷酸化,因而在未转化为ACV之前,并无抗病毒活性,这一点使其不象其它前体药物如地昔洛韦(desciclovir)等另外增加对细胞的毒性。有人在Vero细胞体外抗病毒模型中观察到,包括VACV在内的阿昔洛韦的氨基酸酯对单纯疱疹病毒Ⅰ型(HSV-1)有一定抑制作用,~,其中,,[4]。用小白鼠制备HSV-1或HSV-2感染病理模型,使用VACV治疗,同时ACV作对照。结果证明VACV的药效优于ACV,且对HSV-1和HSV-2的敏感性相似,且用药越及时,病毒感染量越少,效果越好。
对HSV,VZV,和EBV,该酶为病毒胸苷激酶(TK),它仅存在于被病毒感染的细胞内。巨细胞病毒磷酸化的选择性,至少部分是通过磷酸转移酶基因产物UL97来实现。因此,阿昔洛韦的选择性与病毒的特异性酶的活化有关。进一步的磷酸化过程是通过细胞激酶来完成(从单磷酸盐转化为三磷酸盐)。阿昔洛韦三磷酸盐完全抑制病毒DNA多聚酶并渗入到DNA链中导致强制性链中止,中断DNA合成,从而阻止病毒复制。
对单独接受阿昔洛韦治疗或预防患者的大量临床监测表明,在免疫功能健全的患者中罕见病毒对阿昔洛韦的敏感性降低;这种情况仅在严重免疫抑制的病人,如实体器官和骨髓移植患者、病人接受抗肿瘤化疗以及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者中偶见。
毒理研究:遗传毒性:伐昔洛韦的Ames试验、人淋巴细胞体外