文档介绍：盐酸伐昔洛韦的合成路线
Valacyclovir
制药工程一班
刘金贵
3010207301
Valacyclovir
一中文名:维德思,盐酸伐昔洛韦,盐酸万乃洛韦
二化学名称为:L-缬氨酸-2-(6-氧代-2-氨基-1,6-二氢- 9H -嘌呤-9-基)甲氧基乙基酯盐酸盐
三化学结构式(如下图) 分子式C13-H20-N6-O4
四药代动力学
本品口服进入人体后迅速分解为L-缬氨酸和阿昔洛韦,前者在体内参与正常生理生化代谢,后者在被疱疹病毒感染的细胞中,~。口服生物利用度为67±13%,是阿昔洛韦的3~5倍。药物进入体内后广泛分布,可分布至多种组织中,其中胃、小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高,脑组织中的浓度最低。药物在体内全部转化为阿昔洛韦,代谢物主要从尿中排除,其中阿昔洛韦占46%~59%,8-羟基-9-鸟嘌呤占25%~30%,9-羟基甲氧基鸟嘌呤占11%~12%。阿昔洛韦原形为单相消除,血消除半衰期(t1/2β)±。
五药理毒理
药理作用:伐昔洛韦是一特异性疱疹病毒抑制剂,为阿昔洛韦(嘌呤核苷类似物)的L-缬氨酸酯。伐昔洛韦在体内可能是通过伐昔洛韦水解酶迅
速几乎完全转化为阿昔洛韦和缬氨酸。阿昔洛韦在体外具有抑制单纯疱疹病毒(HSV)Ⅰ型和Ⅱ型、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)和人类疱疹病毒6(HHV-6)的作用。
病毒的胸苷激酶使其磷酸化,成为单磷酸化合物,再由细胞激酶磷酸化变成二磷酸和三磷酸化合物。三磷酸化合物是抗病毒的活性物质,可抑制病毒的DNA聚合酶,终止其DNA合成,显示抗病毒效力。由于本品是ACV的氨基酸酯,没有游离羟基提供给磷酸化,因而在未转化为ACV之前,并无抗病毒活性,这一点使其不象其它前体药物如地昔洛韦(desciclovir)等另外增加对细胞的毒性。有人在Vero细胞体外抗病毒模型中观察到,包括VACV在内的阿昔洛韦的氨基酸酯对单纯疱疹病毒Ⅰ型(HSV-1)有一定抑制作用,~,其中,,[4]。用小白鼠制备HSV-1或HSV-2感染病理模型,使用VACV治疗,同时ACV作对照。结果证明VACV的药效优于ACV,且对HSV-1和HSV-2的敏感性相似,且用药越及时,病毒感染量越少,效果越好。
对HSV,VZV,和EBV,该酶为病毒胸苷激酶(TK),它仅存在于被病毒感染的细胞内。巨细胞病毒磷酸化的选择性,至少部分是通过磷酸转移酶基因产物UL97来实现。因此,阿昔洛韦的选择性与病毒的特异性酶的活化有关。进一步的磷酸化过程是通过细胞激酶来完成(从单磷酸盐转化为三磷酸盐)。阿昔洛韦三磷酸盐完全抑制病毒DNA多聚酶并渗入到DNA
链中导致强制性链中止,中断DNA合成,从而阻止病毒复制。
对单独接受阿昔洛韦治疗或预防患者的大量临床监测表明,在免疫功能健全的患者中罕见病毒对阿昔洛韦的敏感性降低;这种情况仅在严重免疫抑制的病人,如实体器官和骨髓移植患者、病人接受抗肿瘤化疗以及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者中偶见。
毒理研究:遗传毒性:伐