文档介绍：结直肠癌治疗综述-20120426
结直肠癌靶向治疗分子靶标检测的临床实践规范
摘要:
前言:
结直肠癌(colorectal cancer, CRC ) 是世界范围内的常见恶性肿瘤之一。根据最新的世界卫生组织统计数字表明,结直肠癌属高危害消化道恶性肿瘤,仅次于肺癌、胃癌,其发病率已占到常见恶性肿瘤的第三位。近年来,随着人民生活水平的不断提高,饮食****惯和饮食结构的改变以及人口老龄化,结直肠癌的发病率和死亡率均保持上升趋势,%的速度上升,为世界平均增长速度的两倍,2010年中国新增结直肠癌患者达40万。
目前结直肠癌的治疗是以手术、放疗、化疗和靶向治疗为主的综合治疗。近年来,靶向治疗及相关转化性研究受到关注。美国临床肿瘤学会(ASCO)评出的6项有关结直肠癌研究的最重要的研究进展和成果中,有5项与靶向治疗相关。因此,结直肠癌诊治实际已经步入了“分子分型”和“靶向治疗”时代,尤其是KRAS-BRAF基因检测占据了举足轻重的地位。2009年《结/直肠癌临床实践指南》更新推荐,对晚期结直肠癌患者应检测其KRAS基因状态,并把使用抗EGFR单克隆抗体治疗的指征严格限定为KRAS基因野生型患者。2010年《结直肠癌临床实践指南》则建议应对KRAS基因野生型患者进一步检测BRAF基因(V600E)突变情况,认为BRAF基因突变者似不能从抗EGFR单克隆抗体治疗中获益。目前一些回
顾性研究表明,无论BRAF(V600E)突变与否,在转移性结直肠癌的一线治疗中,抗EGFR单克隆抗体联合有效化疗似均能使患者获益。但对于一线治疗后进展的转移性结直肠癌患者,尚无充分研究资料表明BRAF(V600E)突变者接受抗EGFR单克隆抗体治疗是无反应的。因此,由于缺少前瞻性研究的有力支持,2011版《结/直肠癌临床实践指南》仍建议检测KRAS-BRAF基因状态。
目前临床资料显示,超过50%的结直肠癌会出现肝转移,而这些肝转移灶无法切除的病人预后较差。化疗联合以西妥昔单抗为代表的分子靶向药物能明显提高化疗反应率及肝切除率,缩小肿瘤体积,改善患者生存质量,使得无法切除的肝转移病灶转化为可切除病灶。最近两项研究显示,靶向治疗的加入使大约34%和58%的患者转化为可切除者。晚期患者的肝转移灶在转化为可切除后,其中位生存期可延长2~3倍,大大提高疾病治疗的有效率。根据最新的结直肠癌临床实践指南(2011版),晚期或转移性结直肠癌治疗中使用以靶向药物——贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗为主结合其它化疗药物的多种化疗方案。这
些靶向药物的治疗机理主要是抑制血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子(EGF)受体的活性等。贝伐珠单抗是人源化单克隆抗体,可以阻断VEGF的生物活性,遏制原发肿瘤侵袭进入脉管系统以及转移灶的增殖,达到治疗结直肠癌的目的。西妥昔单抗和帕尼单抗是作用于EGFR的单克隆抗体,可以抑制EGFR下游RAS/RAF/MAPK以及PI3K/AKT信号通路的活化,抑制肿瘤生长、侵袭和转移。帕尼单抗是人源化抗体,而西妥昔单抗则是人鼠嵌合抗体。EGFR下游信号分子如RAS,RAF或者PI3K
等基因突变可以持续性激活信号通路,使得针对上游EGFR靶向药物的治疗失效。因此,确定这些分子基因突变与靶向药物疗效之间的关系,寻找其它相关分子的突变已经成为研究的热点,以期找到有效的预测靶点。
然而,在以靶向治疗为基础的结直肠癌个体化治疗中,其靶标的检测和临床用药指导还存在很多分歧意见,主要包括靶标的检测内容(基因)和检测位点、检测方法,以及临床样本的收集和病人用药的建议等方面。因此,全面分析以上这些分歧,规范结直肠癌的靶向治疗是临床实践亟待解决的问题。
1、结直肠癌靶向治疗分子标志物
(1)检测基因:目前治疗结直肠癌靶向药物包括:西妥昔单抗、帕尼单抗和贝伐单抗。西妥昔单抗和帕尼单抗在细胞的靶标为EGFR,因此检测EGFR信号通路下游
RAS/RAF/MAPK以及PI3K/AKT 分子的突变成为预测药物敏感性的指标。KRAS(第二外显子中12及13密码子)和BRAF(V600E)突变是美国国立综合癌症网络推荐的检测靶标,也是大多数临床研究和实践中都检测的内容;NRAS,PIK3CA,EGFR突变,PTEN 丢失以及EGFR过表达也是很多临床机构检测的内容之一。贝伐单抗的靶标是VEGFR,研究者主要检测该基因的转录和蛋白的表达。根据目前临床研究的结果,KRAS和BRAF基因突变与药物疗效之间的关系已经确定,是推荐检测的内容。在西妥昔单抗和帕尼单抗的FDA标签中特别声明不推荐这类药物用于治疗存在上述突变的结直肠癌患者;而NRAS,PIK3CA与药物疗效之间的关系只是限于研究阶段,还存在争议。另外
EG