文档介绍：结直肠癌辅助化疗演进及新进展
李连勇,刘庆森
中国人民解放军总医院,北京 100853 关键词】结直肠癌;辅助化疗;演进;新进展
[摘要] 5-***脲嘧啶作为结直肠癌辅助化疗的基础药物已有40余年历史,不同给药途径及方式可以影响结肠癌化疗疗效。奥沙利铂、卡培他滨等新化疗药物治疗结直肠癌疗效逐步得到肯定。血管内皮生长因子受体抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂等分子靶向药物也正进入临床研究。本文将对5-FU、新一代化疗药物以及分子靶向药物在结肠癌辅助化疗中的演进及新进展作一综述。[关键词] 结直肠癌;辅助化疗;演进;新进展
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,全球范围内大约每年有100万人罹患,50余万人因之死亡。由于生活方式和饮食****惯的改变,国内结肠癌的发病率也呈逐年上升趋势。理论上,早期结肠癌可以通过单行手术完全切除的方法治愈。然而由于存在微转移灶,致使手术失败,最终出现复发或转移。为了根除或减少微转移灶,化疗药物在结肠癌根治术后患者中的应用便应运而生。长期以来,结肠癌的化疗以***脲嘧啶为基础,近年来奥沙利铂和伊立替康等新药和新方案的出现使化疗疗效显著改善,分子靶向药物在结肠癌患者中的应用也初显前景。
1 结肠癌化疗的基础――***脲嘧啶
5-FU化疗的早期进展
自20世纪50年代5-FU引入结肠癌化疗后,便一直被认为治疗CRC的重要药物,5-FU可以抑制嘧啶核苷酸限速酶―胸苷酸合成酶的活性,具有抗癌效果[1]。20世纪70年代至80年代虽然开拓了5-NU、VCR、MMC等组成的化疗方案,但是疗效不一。经过近30 a的争论,直到荟萃分析[2]证实了辅助化疗的有效性,人们才达成共识。20世纪80年代末醛氢叶酸作为生化调节剂辅助5-FU应用于结肠癌化疗,醛氢叶酸是叶酸的中间代谢物,可以增加***脲嘧啶和嘧啶合成酶结合物的稳定性,从而增加对DNA合成的抑制。与对照组比较,5-FU/LV辅助化疗可以使死亡率降低22%,3年无瘤生存率提高到71%。QUASAR协作组[3] 通过对近5 000例患者的研究,结果发现与低剂量LV(25 mg)相比,高剂量LV(175 mg)疗效并不具有优势。
结肠癌化疗的基础方案
研究发现,5-FU的给药途径、方式及剂量可以影响到化疗的疗效。临床上常用的含5-FU/LV的基础方案包括:Mayo方案、Rosewell-Park方案、De Gramont方案、AIO方案等。Mayo方案:5-FU 425 mg/m2,联合LV 20 mg/m2,第1天至第5天快速输注,每四周1次。结肠癌术后伴有高危因素患者行六周期治疗后,复发时间及总生存期与对照组明显延长[4]。Rosewell-Park方案[5]:5-FU 500 mg/m2,联合LV 500 mg/m2推注,每周1次,连续六周,八周为一周期。
De Gramont:LV 400 mg/m2滴注2 h以上,第1天至第2天,快速输注5-FU 400 mg/m2,然后持续静脉滴注5-FU 600 mg/m2 22 h,第1天至第2天,每两周1次。此方案由多中心试验[6]验证,进展期结肠癌患者应
用高剂量LV联合5-FU快速输注+持续静脉滴注后,疾病无进展生存期较Mayo方案长( 22 周),但尚无明显延长总生存期的证据。
AIO:LV 500 mg/m2滴注, 5-FU 1 500 mg/m2~2 000 mg/m2 滴注24 h,每周1次,连续六周,八周为一周期。此方案由Weh HJ等人[7]设计,应用高剂量5-FU每周一次,对转移结直肠癌患者的部分缓解率及疾病进展时间均有提高。
PIV方案(protracted IV 5-FU):单一应用5-FU 300 mg/(m2?d)延续滴注共12周。法国的一项研究比较了PIV和Mayo方案对Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者术后辅助化疗疗效,结果表明两者疗效相仿,而PIV方案3/4度毒副作用明显少[8]。
5-FU的主要副作用和给药方法有关:每四或五周静脉快速输注连续5 d,中性粒细胞减少症和口腔炎最常见;而每周1次静脉快速输注腹泻明显;持续静脉滴注患者,手足综合征出现较多[9] 。尽管人们认为持续静脉滴注的花费较高,而且给患者带来不便,但近年来的分析表明,两者的花费和对生活的影响差别并不大,而持续静脉滴注较静脉输注效果更佳[10]。
口服***脲嘧啶药物
早期的***脲嘧啶口服剂疗效不佳,随机对照试验认为静脉用药疗效更好。药物代谢动力学认为肠道黏膜上有二氢嘧啶脱氢酶不同浓度分布而致,二氢嘧啶脱氢酶是口服***脲嘧啶的主要代谢酶,从而导致药物吸收不完全。为克服此缺点而研制的***脲嘧啶前体药物可以经肠道完全吸收后,代谢成有活性药物或者同时应用二氢嘧啶脱氢酶抑制药物,减少口