文档介绍：阿尔茨海默症的发病机制
阿尔茨海默病发病机制
2012年,关于常染色体显性遗传阿尔茨海默病,***晚发阿尔茨海默病和淀粉样蛋白前体的罕见基因突变等研究,进一步奠定了淀粉样蛋白在阿尔茨海默病发病机制中的作用。越来越多的证据显示tau蛋白和淀粉样蛋白可以在细胞和细胞间传输扩散,这提供了阿尔茨海默病治疗的最新干预靶点。
2012年,两项针对淀粉样蛋白Aβ的靶向药物bapineuzumab和solanezumab在治疗阿尔茨海默病相关痴呆的3期临床试验中宣告失败。这个令人沮丧的结果燃起了对是否药物开始应用的太晚、是否真正降低了Aβ水平的思考,同时也开始怀疑淀粉样蛋白级联假说是否正确,而这被认为是阿尔茨海默病的核心病理变化。
常染色体显性阿尔茨海默病研究显示早在痴呆症状出现20年前,该疾病就开始进
展。Bateman等学者评价了88例常染色显性遗传阿尔茨海默病基因的携带者予40例健康非携带对照人群。分别评价研究人群的临床和认知表现,进行不同的脑扫描,检测脑脊液Aβ、tau和磷酸化tau蛋白水平。根据其父母出现阿尔茨海默病的年龄分别评估携带者出现痴呆症状的年龄(EYO)。在EYO出现5年前出现MMSE评分的不同,在EYO出现10年出现行记忆功能的差异,在EYO出现10年前出现楔前叶的葡萄糖代谢水平下降,在EYO出现15年前出现海马的萎缩。除此之外,在EYO出现
15年前,基因突变携带者出现明显Aβ沉积,而这为***晚发阿尔茨海默病的突出表现。***晚发阿尔茨海默病的研究出现了类似的结论,脑脊液tau蛋白在EYO出现15年前即开始升高,脑脊液Aβ在EYO出现10年水平即降低,早在EYO出现25年前Aβ即开始有下降趋势。这些研究结果显示,早在痴呆发现20年,阿尔茨海默病即开始起病进展。
2012年另一项令人瞩目的研究为Jonsson等人发现的,其发现淀粉样蛋白前体罕见基因突变可保护基因携带者进展为AD。研究者通过全基因组测序方法评价了一组冰岛大型人群队列,发现rs63750847单核苷酸多态性,其导致淀粉样蛋白前体Ala673Thr的替换,在没有AD的老年患者中较常见。淀粉样蛋白前体Ala673Thr的替换位点紧邻BACE1基因位点,从而猜测该突变破坏了BACE1水解酶,从而使Aβ产生下降,从而起到对阿尔茨海默病的保护作用。
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