文档介绍：抗血管生成治疗胶质瘤的研究进展
【中图分类号】R739 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2011)12-0489-01
【摘要】胶质瘤是头部最常见的原发性恶性肿瘤,生长快,预后差,且其增值和侵润程度与血管增值程度具有明显的一致性;实验动物和部分临床病例研究已显示抗血管生成治疗胶质瘤可以明显抑制肿瘤的生长,本文对目前抗血管生成治疗胶质瘤的进展作一综述。
【关键词】胶质瘤血管生成治疗
胶质瘤约占脑内恶性肿瘤的50%左右,虽然综合治疗也已取得了很大的进步,但胶质瘤患者的中位生存期大约52周左右。从30年前,Folkman首次提出肿瘤的生长和转移依赖新生的肿瘤血管,并且干预血管生成可以有效抑制肿瘤的生长以来,抗血管治疗肿瘤的研究也逐步从概念和动物实验深入到临床应用研究,结果显示这是一种很有潜力的毁灭肿瘤的措施。胶质瘤是增值和侵润程度与血管增值程度具有明显的一致性,实验动物和部分临床病例研究已显示抗血管生成治疗恶性胶质瘤可以明显抑制肿瘤的生长,因此,通过抑制肿瘤新生血管的生成可能就是令人振奋的胶质瘤靶向治疗措施。
1 胶质瘤的血管生成
肿瘤细胞与其正常细胞一样,需要血液系统提供足够的氧气和养分以及有效的途径排出废物来维持代谢与生存。肿瘤血管生成指在肿瘤细胞诱导下,从已存在的血管出芽并形成肿瘤自身血管的复杂过程,对肿瘤的生长、浸润和转移都有重大意义。这一过程大致可以分为以下6个连续步骤:(1)肿瘤细胞及其它相关细胞如血管内皮细胞释放多种血管生成因子;(2)在血管生成因子的作用下,血管内皮细胞发生形态改变,包括细胞器数目的增多、大小的改变以及伪足的形成;(3)内皮细胞和肿瘤细胞释放多种蛋白溶酶以降解细胞外基质和毛细血管基底膜,继而引起细胞外基质重塑;(4)内皮细胞从毛细血管后微静脉迁移出来,形成血管新芽;(5)血管内皮细胞增殖;(6)肿瘤血管结构重建。由此可见,单独或多环节切断肿瘤血管形成过程就可以达到抑制肿瘤发展的靶向治疗。
2 胶质瘤的抗血管治疗
针对血管生成因子及其受体肿瘤血管生成是在血管生成因子影响下开始的,抑制血管生成因子释放、中和已经释放的血管生成因子及用抗体封闭其受体,能有效抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长。
血管内皮细胞生长因子(VEGF):VEGF是目前发现的一个最为高度特异的血管生成调节因子,VEGF与VEGF-R结合后,激活后者介导的酪氨酸激酶信号传导通路,强烈促进血管内皮细胞增生,增加血管通透性,并诱发血管生成[1]。在脑胶质瘤中,存在VEGF和VEGF-R的过度表达,且VEGF表达水平与微血管密度显著相关,其表达水平与胶质瘤的恶性程度和预后直接相关。肿瘤局部的VEGF的高表达主要是有缺氧诱导肿瘤细胞产生的,针对VEGF和VEGF-R系统得抗血管治疗主要有以下方式:通过VEGF抗体阻断VEGF接触VEGF-R抑制胶质瘤血管生成,如Kim等使用VEGF特异单克隆抗体治疗接种人多形性胶质母细胞瘤模型的裸鼠,可显著抑制肿瘤组织内的血管生成,降低微血管密度,抑制肿瘤的生长;用反义VEGF阻断VEGF和VEGF-R的旁分泌通路能抑制胶质瘤生长;利用核酶或反义寡核苷酸可有效地封闭VEGF的作用通路即可达到抗血管生成的目的;用病毒载体转染VEGF受体变异基因使VEGF受体失活,可减少胶质瘤血管生成,抑制肿瘤生长,延长荷瘤动物生存期;封闭VEGF的作用通路和Tie-ANG-1信号通路即可达到治疗目的。
VEGF 有选择地直接作用于血管内皮细胞膜上的两种Ⅲ型酪氨酸激酶受体. 利用抗体封闭生长因子受体,可阻断受体/配体间信号传导. 与抗 VEGF 抗体相比,抗 VEGFR的抗体能够特异性地靶向血管内皮细胞上过表达的 VEGFR, 而无需中和由肿瘤组织产生的大量的 VEGF。Prewett 等人报道抗小鼠 VEGFR-2 的单克隆抗体 mAb DC101 经腹腔内给药能够抑制藻酸盐包裹肿瘤细胞的血管生成, 并且对多种小鼠肿瘤以及人肿瘤的裸鼠模型产生了抑制作用。另外,重组的人原化抗VEGF单克隆抗体Bevacizumab已正式被PDA批准为抗血管生成治疗药物。
成纤维细胞生长因子(FGF):FGFs是血管内皮细胞增殖,移行,出芽和形成管状血管的直接或间接的作用因子[6]。FGF-1,FGE-2及相应的受体FGFR-1,FGER-2在胶质瘤细胞中高表达,特别是FGE-2在血管密集的胶质瘤组织表达更多[3] 。FGF通过作用于内皮细胞上的FGFR,上调尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂(uPA)和胶原酶的表达,导致基底膜的降解,促进血管生成;另外,FGF-2增加VEGF在胶质瘤细胞的表达及协调其作用。
血小板源生长因子(PDGF):在生