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1996年 10 月 JOURNAL OF NANJING UNIVER SIT Y OF CHEMICA L TECHNOL OGY
3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛合成工艺改进
杭 超 刘国智
( 南京化工大学化学工程系, 南京, 210009)
摘 要 羟基苯甲醛在氧化剂存在下溴化生成 3, 5-二 溴-4-羟基苯甲醛, 后者用氯化 亚铜作催
化剂, 在 DMF 溶剂中与甲醇钠反应, 生成丁香醛。丁香醛在 pH9～10 之间用硫酸二 甲酯甲基
化得到医药中间体 3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛。对各步反应工艺条件进行了探讨。整个工艺路线
简便, 总 收率达 70%。
关键词 3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛 合成 甲氧基化 甲基化
中图法分类号 O
3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛( TMB) 是磺胺类药物增效剂T MP 的中间体。生产T MB 的路
线较多, 应用较为广泛的方法之一是以对甲酚为原料, 通过溴化、水解、甲氧基化及甲基化
而制得该产品[1]。但此路线溴的消耗量较大。自从我校研制出对甲酚氧化生产对羟基苯甲
醛的工业方法后, 以此为原料来生产TMB 就成了目前国内的主要方法。我们也对该路线
进行了研究, 并对每步反应的工艺条件进行了改进, 取得了较满意的结果。
本工艺的反应如下:
a 收稿日期: 19960- 4-01
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1 实验部分
熔点未校正。元素分析用240C元素分析仪测定; IR 用 170SX-FT -IR 仪测定; 对羟基
苯甲醛为高淳县化工总厂产品, 用水重结晶, 熔点 115～117℃; 甲醇钠溶液为南京制药厂
产品, 含量 27%～33%; 溴素, 氯化亚铜, DMF, 硫酸二甲酯皆为市售C P 级试剂。
1. 1 溴化反应
在 250mL 四颈瓶中加入对羟基苯甲醛( Ⅰ) g( 0. 20mol), 邻二氯苯 110mL,水
15mL , 氯酸钠7. 5 g( 0. 07mol) 。搅拌下滴加溴素33. 6 g( 0. 21mol) , 用水浴控制反应温度
35～45℃, 滴加速度以溴的红色不停留为宜, 约 1 h 加完。再继续搅拌 1 h。冷至室温, 过滤、
水洗、烘干, 得 3, 5-二溴-4-羟基苯甲醛( Ⅱ) 52. 1 g( 产率 93%) 。熔点 180～182℃。( 文献
值[ 2]180～181℃) 。
1. 2 甲氧基化反应
将Ⅱ g(0. 10 mol), DMF 50 mL 及氯化亚铜 1. 25g 放入一锥形瓶中, 微热使均
匀混合, 备用。
在反应瓶中加入甲醇钠甲醇溶液 72 g( 约 0. 4 mol) , 油浴加热, 控制溶液温度 90～
100℃, 搅拌下蒸出大部分甲醇。冷至85℃, 在 85～90℃滴入上述混合液。滴毕, 在 90～
95℃继续反应 2 h,再升温至 95～100℃, 反应 1 h。趁热把反应物转移至蒸馏瓶中, 减压蒸
出 DMF 。加水 50mL, 煮沸, 冷后结晶出丁香醛的钠盐Ⅲ。过滤, 将黄色结晶溶于50mL 热
水中, 并趁热滤去少量不溶物 , 滤液冷后用盐酸酸化 , 得丁香醛 g, 熔点 110～112℃
( 文献值[2]112～113℃) , IR( cm- 1) : 3290,1750,1329,1101,728。( 与 sadtler标准图谱一
致) 另将母液用乙醚萃取, 干燥, 再蒸去溶剂, 又得丁香醛 1. 3 g, 合计收率 90%。
1. 3 甲基化反应
将Ⅲ g( 0. 10mol) 、氢氧化钠 4. 0 g( 0. 10mol) 、碳酸钠 5. 3 g( 0. 05mol) , 放入反
应瓶中。再加水15mL,硫酸乙甲酯 18. 9 g(0. 15mol), 在 45～60℃搅拌反应, 不断用 40%
NaOH溶液调节反应液的pH 值, 使其在9～10之间。反应2 h 后, 再加入硫酸二甲酯18. 9
g( 0. 15 mol) , 同样再反应 2 h。此时生成白色粒状沉淀, 将反应温度升至60～75℃, 并维持
10min。冷却, 过滤, 水洗、烘干, 得 3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛( TMB)( Ⅳ) 18. 2 g(93%) 、熔点
71～73℃。粗品用乙醇-水 3∶4(体积比) 重结晶得针状晶体。熔点74～76℃。( 文献值[2]
- 1
71℃ ～74℃) , C10H12O4 计算值: C, 61. 22;H, 6. 16;实测值: C, 61. 41; H, 6. 37。IR( cm )
2900,2861,1685,1584,1455,1223,1120(与 Sadtler标准图谱一致) 。
粗品亦可减压蒸馏, 收集 145～150℃/1. 1 kPa 馏分, 回收率 95%, 熔点 74～76℃。
2 结果与讨论
2. 1 溴化反应
2. 1. 1 溶剂的影响
溴化反应的溶剂通常有乙醇、氢溴酸及含卤有机溶剂。其中含卤有机溶剂因不溶于
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水, 易于回收而较受欢迎。曾有报道用二氯乙烷做溶剂[3]进行溴化反应, 反应后加水蒸馏,
过滤, 就可得到溴化产物, 且较方便地回收了溶剂。不过, 我们发现此法有一缺点, 即产品
质量不易控制。溴量不足, 总有单溴化物( Ⅴ) 存在; 反应稍过量, 气相色谱表明, 有新的杂
质峰出现。所以产物熔点有时达不到180℃而影响后面的反应及最终产品的质量。我们试
用邻二氯苯, 发现它对溴化反应有非常高的选择性。在一定温度下, 即使溴过量, 也未发现
有副产物; 而若溴化不完全也无妨, 因为该溶剂对单溴化产物的溶解度较高、故反应后过
滤, 单溴化物留在母液中, 该母液可以直接用作下一次反应的溶剂, 而不影响反应; 滤出的
固体 3, 5-二溴-4-羟基苯甲醛( Ⅱ) 较纯, 熔点在 180℃以上, 可直接用于下步反应。所以, 用
该溶剂做溴化反应是方便、有效的。
2. 1. 2 反应温度的影响
反应温度对溴化反应的影响可由图1 看
出。当温度在 30～50℃, 收率 X 都在 90%以
上。温度高于 60℃, 就会有副反应发生而使收
率下降。温度过低也不可取, 此时对羟基苯甲
醛及单溴化产物的溶解度降低, 反应速度很
慢。所以溴化反应宜在40℃左右进行。
2. 1. 3 氧化剂的作用
加入氧化剂氯酸钠后, 生成的溴化氢又变
成溴参与反应, 从而使溴的用量减少一半, 且
避免了溴化氢的吸收。
2. 2 甲氧基化反应
2. 2. 1 催化剂的选择
甲氧基化反应常 用催化剂是铜[4]、氧 化
铜[5], 它们都是以固相形态参与催化。我们发
现, 以氯化亚铜做催化剂, 可以先与 3, 5-二溴-
4-羟基苯甲醛( Ⅱ) 及溶剂 DMF 混合, 形成一
均相溶液, 滴入甲醇钠中可稳定地进行反应,
并达到较高的收率。可能是亚铜离子与反应物
( Ⅱ) 及溶剂形成了配合物, 促进了溴原子取代
反应的进行。
研究还发现, 催化剂用量为二溴醛( Ⅱ) 的
2. 5%( wt) 时即可使反应产率达到 85%以上。
增加其用量, 亦未使产率有明显提高; 但低于
2%的用量可使产率有较大下降。 图 2 DMF 用量对甲氧 基化反应 的影响( 其它条
件同实验部分)
2. 2. 2 溶剂的影响
△转化率 ● 产率
要使芳环上的溴原子被甲氧基取代, 必须满 Fig 2. Effectof theamountof DMF onmethoxy-
足两个条件, 一是甲氧负离子的亲核性要强, 二 lation
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是溴原子较易从苯环上离去。DMF 就起了这样的作用: 一方面该极性非质子溶剂使甲氧负离子
更加裸露, 增加了亲核性; 另一方面, 它可以与Cu( Ⅰ) 形成配位不饱和络合物[6], 再与苯环上的
溴原子形成配合物, 从而使其碳-溴键易断裂。所以DMF 的使用是较合理的。
DMF 的用量与反应转化率的关系见图2。由图 2 可见, 当反应物( Ⅱ) 为 28g, 溶剂量
在 50～100mL 之间时, 产率最高。但进一步增加DMF 的用量却使产率下降。可以看出,
最佳溶剂量应在50 mL 左右。
2. 2. 3 温度的影响
研究表明, 当反应温度低于 80℃时, 反应混合物不易搅拌 , 反应速度很慢; 温度高于
, , , ;
105℃, 反应有焦油状物产生而使产率下降。我们最后确定反应温度在85～102℃, 共反应 4
h, 就可以使转化率达100%, 产率达 90%。
2. 2. 4 其它
反应物 3, 5-二溴-4-羟基苯甲醛( Ⅱ) 的质量对反应有很大影响。若混有单溴醛( Ⅴ) , 则
反应生成了溶于水的香兰素( Ⅵ) ; 若有其它杂质, 则容易混入丁香醛中, 而影响下步反应
及最终产物的精制。实验发现, 若二溴醛( Ⅱ) 的熔点在 177～180℃, 则丁香醛产率< 80%,
产物气相色谱上也出现几个杂质峰。所以, 为使甲氧基化反应顺利进行, 二溴醛( Ⅱ) 的质
量必须保证。
另外, 反应结束前, 应用气相色谱分析, 甲氧基化是否己完毕。若存在 5-溴香兰素
( Ⅶ) , 应继续反应, 否则下步甲基化反应生成了5-溴藜芦醛( Ⅷ) , 与产物T MB 很难分离。
2. 3 甲基化反应
硫酸二甲酯是很强的甲基化试剂。在本实验中, 我们在碱性介质中对丁香醛进行甲基
化。
2. 3. 1 反应温度的影响
由于硫酸二甲酯容易水解, 所以溶剂水应尽量少, 而且反应温度不宜高, 否则因水解
严重增加了硫酸二甲酯消耗量, 而且还会影响产品质量。但温度过低, 反应液粘稠, 也不能
顺利反应。故我们确定其较佳温度为45～60℃。
2. 3. 2 pH 值的影响
实验证明, 在酸性介质中, 丁香醛( Ⅲ) 不能被硫酸二甲酯甲基化。碱性太强, 又会加速
硫酸二甲酯的水解。所以, 应选择弱碱性介质。另外, 在甲基化反应过程中, 因硫酸二甲酯
的水解, 溶液的酸性会增加。故我们加入碳酸钠来缓冲, 并不断用氢氧化钠溶液调节pH 9
～10之间。
2. 3. 3 产品的精制
粗品熔点在 71℃以上时, 可用两种方法精制, 都可以使产品质量达 99%( 色谱内标法
分析) 。一种是减压蒸馏, 此法对设备要求高, 但回收率高, 且无需回收溶剂; 另一种方法是
重结晶, 此法操作简便, 产品质量可靠, 但回收溶剂麻烦。
2. 3. 4 其它
为了研究各步反应的较佳工艺条件, 我们在甲氧基化反应后将丁香醛 ( Ⅲ) 的钠盐酸
化得到丁香醛, 但实际应用中, 丁香醛钠盐应直接用于下步甲基化反应。这样, 以对羟基苯
甲醛为原料, 经过 3 步反应, 1 步精制, 便可得 T MB 精品。总收率达70%。
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另外, 本工艺所用硫酸二甲酯量较大, 为理论量 3 倍, 有待改进。
3 结 论
1 对羟基苯甲醛在35～45℃下, 以邻二氯苯为溶剂, 以氯酸钠为氧化剂, 与溴反应可得
3, 5, -二溴-4-羟基苯甲醛。
2 上步产物在溶剂DMF 中, 以氯化亚铜为催化剂, 跟甲醇钠在 85～102℃反应, 可得丁香
醛钠盐。
3 丁香醛钠盐在pH 9～10下与硫酸二甲酯反应, 得 TMB 粗品。粗品用减压蒸馏或重结
晶可制得含量> 99%的 T MB 精品。
4 以对羟基苯甲醛为原料合成TMB 精品, 总收率达 70%。
参 考 文 献
1 ManchanolP S. SynthesisofT MB fromp-cresol. U S. - 5-19
2 HeilbronI, Bunbury H M. Dictionaryoforganiccompounds. 4th ed. London:Eyre & spottiswoode,1953
3 AhreusK H, LiebenowW. Synthesisof 3, 4, 5- urPat ApplE P, 1553551. 9850- 9-25
4 Borgankar H, ChandaliSa B. Preparationof 3,4, 5-trimethoxybenzaldehyfrdeomaniline. J ChemT echnoBiotl ech-
nol, ChemT echno,l 1984,( 8): 446～452
5 上海大众制药厂. 从对硝基甲苯合成3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛. 医药工业, 1978,4( 8): 8～10
6 Durvasula V R, Kociolek E. Solvlysisof etrahedron,1984,40( 9): 1433～1441
REVISED METHOD FOR PREPARATION OF
3, 4, 5-TRIMETHOXYBENZALDEHYDE
H angChao L iu Guozhi
Departmentof Chemical Engineering, NanjingUniversity of Chemical T echnoloyg,
Nanjing, China, 210009
Abstract 4-Hydroxybenzaldehydweasbrominatedin thepresenceof sodiumchlorate to
3, 5-dibromo-4-hydroxybenzaldehyd, ewhichreactedwith sodiummethoxidien the pres-
enceof cuprouschlorideto give syringaldehyde. THe latter was methylatedto give 3, 4,
5-trimethoxybenzaldehdye(T MB). The reactionconditionswerestudied.
Key words 3, 4, 5-trimethoxybenzaldehdye synthesis methoxylation methylation