文档介绍：高等药物化学选择性雌激素
选择性雌激素药物对治疗骨质疏松症的研究
摘要:体内雌激素水平下降是引起骨质疏松的重要因素,用雌激素治疗绝经后妇女的骨质疏松症(osteoporosis,OP)会引发乳腺癌,因而人们使用选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodulator,SERMs)来治疗绝经后妇女OP。SERMs的发现是临床研究治疗的一个重大进步。它既不像内源性雌激素只是单纯的ER激动剂,也不像雌激素受体拮抗剂只是单纯的ER拮抗剂。理想的SERMs是在骨、肝脏或者心血管系统中表现为激动剂,而在脑和乳腺表现为拮抗剂,在子宫则兼有激动和拮抗的双重作用。本文就SERMs的分类、作用机制、治疗OP效果进行综述,并探讨SERMs治疗绝经后OP的前景和意义。
关键词:选择性雌激素受体调节剂绝经后骨质疏松症作用机制展望
传统上,雌激素被认为是与雌性生殖有关的一种固醇类激素,其生物学作用是维持和促进女性***宫和第二性征的发育。而近十几年来,发现其对男性的生理活动正常进行也起着重要的作用,并且其生理作用不局限于生殖系统,其对骨骼的生长和成熟、心血管系统、神经系统、内分泌系统等均有明显的影响。如雌激素可以保护神经元,并被认为是延缓和阻止神经退行性疾病的一个重要因素;能维持骨骼发育和密度,雌激素的缺乏总伴随着骨质疏松。为寻求更安全有效的治疗药物,在HRT 基础上研究发展起来一个崭新领域———选择性雌激素受体调节剂
(Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)。
绝经后骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种与衰老有关的常见病,主要发生在绝经后妇女,由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化,使骨脆性增多易于骨折以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、出现合并症,乃至死亡等问题,严重地影响老年人的身体健康及生活质量,甚至缩短寿命增加国家及家庭财力与人力负担。因此与绝经相关的骨质疏松症已是不可忽视的重要保健课题。。对于绝经后妇女而言,理想的药物是既有类似于雌激素对骨和心血管系统的积极作用,又无雌激素的副作用的药品,所以对选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的研究很有意义。
根据化学结构的不同,可以将SERMs分为以下4 大类。
三苯乙烯类( triphenylethylenes)
三苯乙烯类SERMs的代表是他莫昔芬((Tamoxifen,TAM)。也有许多衍生物,其中典型的衍生物有克罗米芬(Clomiphene) 、托瑞米芬(Toremifene)等。
他莫昔芬属于第一代SERMs,在乳腺组织内表现为ER拮抗剂,最初用于晚期乳腺癌激素治疗,后发现它在骨组织、心血管系统中表现为ER激动剂。他莫昔芬的优点是能增加骨密度、降低胆固醇、降低冠心病的发生率,但长期使用易导致子宫内膜癌和静脉血栓。
克罗米芬是最早开发的SERMs中的一种,分为顺反两种结构,其中反式克罗米芬有刺激子宫的作用,在许多国家获准用于治疗晚期乳腺癌。但其副作用比他莫昔芬大,长期服用克罗米芬有增加卵巢癌的危险且效果差。
托瑞米芬能治疗乳腺癌,降低血清总胆固醇,并且对骨代谢具有有益作用,但对子宫有明显的刺激作用,副作用与他莫昔芬类似,托瑞米芬对血脂的影响甚至更大些,而对骨代谢的有益作用较他莫昔芬轻。
苯并噻吩类( benzothiophenes)
最初开发苯并噻吩类衍生物的目的是治疗乳腺癌。代表药物为雷洛昔芬(raloxifene)及阿左昔芬(arzoxifene)。
雷洛昔芬为第二代SERMs。从结构上来看雷诺昔芬有两个羟基,所以雷诺昔芬与ERα、ERβ亲合力高,因此雷洛昔芬在乳腺和子宫细胞中为ER拮抗剂,而在骨组织、心血管系统中为ER激动剂。雷洛昔芬作为治疗乳腺癌的药物来使用,虽然对子宫没有太大的刺激作用,但临床效果不如他莫昔芬好。后来发现雷诺昔芬治疗骨质疏松很有效,所以雷诺昔芬现在主要用于防治妇女绝经后骨质疏松症。
阿左昔芬是雷诺昔芬结构改造后的衍生物。用O原子代替雷诺昔芬的羰基后,再将苯环4位上的羟基变为甲氧基即为阿左昔芬,它是第三代SERMs。阿左昔芬有雷诺昔芬不具备的优点,表现为阻止骨质流失的活性是雷洛昔芬的30-100倍,对子宫的刺激作用较小,可以降低乳腺癌的发生率。
苯并吡喃类( benzopyrans)
苯并吡喃类化合物以左美洛昔芬((levormeloxifene, 13)为代表。
左美洛昔芬是作为治疗妇女绝经后骨质疏松症而开发的药物,它可明显地减少骨质流失,并且人体吸收较快,但会导致子宫内膜增生、子宫脱垂和尿失禁等不良反应,因此对它的研究停止于Ⅲ期