文档介绍：阿尔茨海默病 Alzheimer’s disease
浙江萧山医院
张鹏
概述
这是一组原因未明的原发性退行性脑变性疾病。常起病于老年或老年前期、潜隐起病,多缓慢进展且不可逆,以智能损害为主要表现。病理改变以大脑皮质弥散性萎缩,脑回变窄,脑沟增宽,脑室扩大,神经元大量减少,可见老年斑和神经元纤维缠结。Ach含量显著减少,ChAT活性显著降低。发病年龄早于65岁,称为早老性痴呆或老年前期痴呆,多有同病家族史、病情发展快、颞叶及顶叶病变显著,常有失语和失用。
流行病学
65岁以上人群中,痴呆患病率为5%。随着年龄增长,比例不断上升。一般认为,年龄每增加5年,患病率将增加1倍。痴呆中(60%~70%)为阿尔茨海默病,女性较男性多见。
病因和发病机制
1、病理:脑重量减轻、大脑皮质萎缩,脑回变平,脑沟增宽,脑室扩大,神经元大量减少,并可见特征性的老年斑(SP)和神经原纤维缠结(NFT)改变,是诊断AD的两个主要依据。海马最先受累,枕叶最晚,小脑最轻。
大脑皮质、海马及皮质下神经元存在大量NFT,主要成分是高度磷酸化的微管相关蛋白,即tau蛋白, tau蛋白期稳定微管的作用,高度磷酸化tau蛋白丧失了对微管的稳定作用。
生化检查
2、神经化学:乙酰胆碱明显减少,特别是海马和新皮质部位。还有5-羟色***、去甲肾上腺素及谷氨酸均下降。。
与痴呆相关的遗传基因
对于早发家族性 AD,淀粉样前体蛋白(APP)、早老基因-1(PSEN1)及早老基因-2(PSEN2)是明确的致病基因。
晚发家族性痴呆与载脂蛋白 E(ApoE)的基因多态性有关。ε4 等位基因纯合子发生 AD 的风险是ε4 等位基因者的 12 倍,含有一个ε4 等位基因者是无此等位基因者得 2 ~ 3 倍,其参与磷脂及胆固醇的内稳态调节、突触可塑性、神经炎症、淀粉样蛋白代谢、神经原纤维缠结及神经凋亡过程。
晚发家族性痴呆与其它基因也可能有关
与痴呆相关的遗传基因
GWAS 即全基因组关联研究,是从组织细胞中提取 DNA,在基因芯片上读取上百万个 DNA 序列,然后将芯片序列读入计算机,最后检测 SNPs。
与晚发家族性 AD 患者相关的基因包括:
(1)CLU:是重要的载脂蛋白辅基,在受累皮层部位表达增加,常出现于老年斑及脑脊液中,通过增加神经元细胞的内吞作用或通过血脑屏障的转运,降低脑内 Aβ的含量,从而抑制补体激活。
(2)PICALM、B1N1: 是编码磷脂酰肌醇结合的网格蛋白复合体,均参与网格蛋白介导的内吞过程和 Aβ的产生和释放,转运大分子物质,如蛋白质、类脂,并介导神经递质与突触前膜的融合。
(3)CR1:与获得性免疫相关,是补体级联反应的负调控因子,能抑制突触消解。
与痴呆相关的遗传基因
未来 AD 的关注点主要集中在三个方面:
(1)精确把握临床表型:GWAS 结合临床与神经病理性损害衍生的表型信息可用于鉴别疾病亚群变异性的某些关联性,目前它已广泛应用于不同精神疾病的表型
(2)预测、改变或管理起病年龄,首先要预测、改变或管理起病年龄,这会对整个社会和国家健康政策都产生积极的影响。
(3)关注患者的精神症状:AD 患者出现精神症状的几率远高于正常人群。研究发现,AD 伴有精神症状是可遗传的,而且现存的精神症状与后发的精神症状涉及一样的候选基因。一个或多个易感基因存在均可直接表现出生物学性状的特征性的精神病性症状表型,目前有不少学者正在将临床数据与 GWAS 资料整合,以探索精神症状的遗传基础和发生机制。
临床表现
多隐袭起病,进行性加重,无缓解,平均病程8-10年。临床症状分为两方面,即认知功能减退症状及伴随的社会功能减退和非认知性精神症状。
第一大征兆:记忆力衰退
记忆力衰退,尤其是对近期事物的遗忘,是阿尔茨海默病早期最常见的症状。