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内质网应激在肿瘤治疗中的研究进展／甤畁．．．．吉毅聪胛△．内蒙古医科大学，呼和浩特；诿晒乓娇拼笱У诙绞粢皆捍瓷酥行模艉秃铺R猐在肿瘤细胞的增殖、侵袭过程中，在免疫系统及肿瘤细胞过度生长、增殖的条件下，周围环境会较正常细胞所处环境发生一定改变，具体表现为缺氧、低糖等不利于生存的环境，为了对抗环境的改变及对自身产生的影响，肿瘤细胞会发生内质网应激，随后出现未折叠蛋白反应可以使细胞恢复稳态；但如果内质网应激的程度过强，肿瘤细胞也会凋亡。所以，无论是抑制未折叠蛋白反应减少其对肿瘤细胞的保护作用，还是持续诱导内质网应激促使肿瘤细胞凋亡，在肿瘤的耐药性以及治疗中都起到了巨大的作用。本文也将丶蔧肿瘤；细胞；细胞凋亡内质网是细胞内除核酸以外的一系列重要的物质，如蛋白质、脂类绺视腿和糖类合成的基地，是蛋白质合成、折叠、加工、运输及参与脂质代谢的重要场所。蛋白质折叠和分泌的异常会导致未折并因此引发的一种细胞胁迫响应机制，称为未折叠调控⑽窒赴诨肪澄忍蟹⒒又匾W饔谩正常情况下，这龃ǜ衅鞫加肫咸烟堑鹘诘鞍，结合保持非离，男藕磐匪嬷せ睢未折叠蛋白反应是一种适应性反应，通过减少翻译以缓解新生蛋白质折叠的需求，降解未折叠蛋白以减轻损伤，增加细胞伴侣蛋白表达以协助蛋白质折叠，恢复细胞的稳态，促进了肿瘤细胞的生存与阈值时，则会激活促凋亡途径诱导癌细胞死亡。故喙乜怪琢鲋瘟瓶梢酝ü街滞揪叮阂皇峭ü抑制榈嫉拇偕嫱罚峭ü盏汲中种芔介导的促生存通路有真核生物的内质网膜上，是一种主要的内质网分子伴侣，具有钙离子结合和抗凋亡的特性。主质网应激时表达增加，使未折叠蛋白的浓度保持在最低水平的表达与肿瘤耐药、侵袭性增从以上两个方面，介绍内质网应激在肿瘤治疗中的研究进展，以便了解内质网应激相应的机制和相关的途径与肿瘤治疗的关系。型挤掷嗪臸．文献标志码恼卤嗪臸———叠或错误折叠蛋白在内质网腔内积累，这种现象称为内质网应激蛋白反应，。有跬罚直鹩赡谥释缒さ鞍准〈夹枨竺琁、蛋白激酶内质网激酶，突罨B家蜃—珹龃ǜ衅鹘榈迹激活状态，但当细胞处于不利于生存的环境时，大量的未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网内积累，胛凑鄣鞍捉岷希肷鲜个传感器解增殖；但当过度激活的┫赴艹惺艿的榈嫉拇偎劳鐾穟靶向咸烟堑鹘诘鞍是热休克蛋白易宓囊辉薄Ｋ嬖谟谒要引导错误的折叠蛋白进行重新折叠或降解机制，防止错误折叠的蛋白质或蛋白质亚基的运输，在内加和患者预后较差相关，一方面，蚬达能明显增加姆置冢С种琢錾ぃ硪内蒙古医学杂志年第卷第，，基金项目易匀豢蒲Щ鹣钅编号：▲在读硕士研究生△ㄐ抛髡遌博士，教授，硕士生导师；猰甤猯
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Ｒ种艷表达能明显抑制肿瘤生长，就能度的下降；在泶锏呐嘌械姆伟┫赴一的分泌和胰岛素样生长因子芴宓牧姿峄改变，在不同的非小细胞肺癌亚型中表达水平不同，择陛地触发内质网应激，可能是未来药物发现的一聚化会导致反式自磷酸化，从而使峁褂蚣抑制剂梢砸种魄傲邢僦琢鱿赴鲋常与胚胎皮肤组织相同的模式。在研究信号通路对内方面，泶锟梢源俳┫赴淖R魄能【增加肿瘤细胞对药物的敏感性。例如，通过小干扰抑制谋泶镌黾恿巳橄侔┫胞的凋亡和对化疗的敏感性，也恢复了耐药乳腺癌细胞抗雌激素的敏感性敲低的培养基中的肺癌细胞，其存活、增殖和迁移能力均有不同程则有相反的表现。此外，南碌鹘档土艘鹊素样生长因子猯不但下调了挂种屏薌过表达诱导的极化。在机制上，诱导易位到质膜，并促进其与胰岛素样生长因子芴的关联。巨噬细胞中阻断并下调后，巨噬细胞诱导的肺癌细胞的存活、增殖和迁移均受到了抑制【作为靶点的体外实验中，非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤细胞的放疗疗效均得到了一定程度的增强⋯。在顺铂诱导细胞衰老的实验中，谋泶锼椒⑸讼灾每种亚型对的耐药能力也不相同，其中咚降难切涂梢栽谌コ鼵笾匦略殖；相反，谒ダ系腍赴斜泶锵碌鳎使其缺乏衰老逃避能力。衰老过程中的增加导致了对衰老药物硼替佐米的耐药性，与对照组相比，衰老细胞的半抑制浓度增加了两倍。通过转染．一疊质粒和狿的引导蛄蟹直鹩导泶锖拖碌鞯南赴校庖还鄄旖峁一致。该实验还观察到，翻译调控对鞍姿平有重要作用０┫赴蠫同样存在于细胞表面，细胞表面诎┫赴那窒⒆R坪耐药中优先过表达。细胞表面谋泶镒魑达崾瓜赴τ诠扔ぷ刺钪盏贾孪种很有前途的方法。保守的内质网应激传感器，由基因编码，在折叠蛋白反应中最保守的信号通路，参与调控了肿瘤发生发展的各个阶段。亩刍凸活。せ钕煊ξ凑鄣鞍谆鄣娜非谢粕未完全清楚。薪岷系鞍譴—琗的活性形式为细咚降敫壳窒院徒喜畹纳媛氏喙亍Ｑ芯勘明，在许多肿瘤细胞中呈高表达，敲除可以有效的抑制结肠癌和多发性骨髓瘤的形成。抑制部商岣呖怪琢雒庖摺Ｓ醒芯勘明，卵巢癌利用腎—臂来削弱细胞的代谢和抗肿瘤能力。患有卵巢癌且赴选择性缺失的小鼠抗肿瘤免疫能力更强，这是通过猉范皇荴懒⒌っ感藕糯ǖ蓟虻鹘贗依赖的衰减【。经研究证实，在骨尤文肉瘤中使用包括丰田霉素在内的猉种萍两幸种萍潦验中，这些药物显著抑制细胞活力，导致胚胎干细胞体内内外凋亡【。猉房梢砸种葡游狹通路影响肿瘤细胞的生存状态，与抗雄激素药物髟勇嘲联用可以明显增强药物疗效【。这些研究结果表明，猉种剂可能有助于开发新的肿瘤治疗策略。血管肉瘤的蛋白水平显著升高，而血管瘤组织表现出皮细胞迁移和管形成潜能的影响时，发现水平的下调促进了内质网应激中的剪接，这表明在血管肉瘤中，水平的升高可能导致高水平的未剪接，而高水平的可促进细胞增殖且增加肿瘤的恶性程度。一真核细胞翻译起始因子一活性转录因子因的缺失抑制了和自噬的诱导，使用细胞的自噬从而导致细胞死亡，证明—。／／通路通过诱导相关基因转录，上调相关基因表达产物后，调节家多种信号通路的受体，可能有很大的治疗价值，让治疗性抗体治疗成为可能。有研究报道，外源性过表胞凋亡Ｒ虼耍ü邢虬┫赴械腉来选靶向猉墙凶哺乳动物中广泛表达。猉芬彩俏靶向—狝珹信号通路是导致癌症生长和耐药的原因。近期研究表明，转基因小鼠中编码基基因转移过表达或同样会促进心肌—通路是心肌细胞自噬过程中的关键调节因子【族成员保护肿瘤细胞免受肿瘤微环境中持续存在的细胞毒性作用。内蒙古医学杂志年第卷第琁一，
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小分子抑制剂也在对抗肿瘤中有一定的地位，颓婺嵩谔迥谕舛陨窬赶赴鼍哂行抗肿瘤作用，赡苁乔婺崃:弦┪镏瘟频目行选择，因为它抑制了高表达肿瘤细胞对曲替尼的耐药性。药物作用于—通路，同样可以对抗肿瘤。ü—狝籆酚盏既橄侔┫胞死亡。通过上述研究可知，抑制相关通路可以视为肿瘤治疗的可行方向。是一种嵌在内质网中的型跨膜蛋白。在拢凑鄣鞍淄ü一种称为调节膜内蛋白水解墓淘谀谥释中积累时，从内质网运输到高尔基体，其被一和一鞍酌噶懈睢４痈叨ぶ惺头懦来的的胞质转录因子结构域进入细胞核，激活定位的分子伴侣和折叠酶的转录，从而维持内质网的稳态。高度恶性卵巢癌锹殉癌中最为致命的分型，而在公开的数据中，在械谋泶锩飨陨撸⒃な咀沤喜畹纳率。部分原因是缺乏对化疗耐药性疾病的治疗选择，通过庑蚝蛃筛选，可以确定是鹕朔从蚉抗性的中介物。在胃癌细胞的环蜞奏籉耐药的研究实验中，抑制剂或种萍辆灾谋淞苏表明，抑制剂与种萍劣跋熘琢鱿赴且焕嗫梢宰瓒螦信号的吡唑酰胺，其他分支影响信号传导无特殊影响，对其相近的同源物騍恢值ü檀嫉鹘诘淖B家分支能够单独或联合进行药理调节梢酝üせ預鸵种艫防创俳直肠癌细胞的转移，故针对信号通路的靶向可以诱导箍梢杂盏枷赴允桑」躑可以通过上述的鐾钒镏砦笳鄣臀凑鄣牡正常状态。当中嬖谑保芩鸬哪谥释刹分被自噬囊泡吞噬以进行降解。降解的内质网片段可以重新组装成一个新的内质网，以恢复其正常状态。因此，自噬是恢复内质网内稳态的最后一种手段。在肝癌细胞中，銮苛烁伟┫赴淖允赏量，有助于维持细胞活力。研究表明，锌指蛋白通过激活喙氐淖允衫丛黾痈伟┫赴幕耐药性Ｔ诮岢Π┫赴校琒盏甲允桑抑制了肿瘤生长，通过使用种萍粒珽被确定为诱导的浓度、自噬和凋亡增加的共同上游调控因子。通过榈嫉淖允珊凋亡对人结肠癌具有直接的抗肿瘤作用【。在胰腺癌中，ü谥释ず拖吡Ｌ逵ひ览途径诱导肿瘤细胞自噬。近期研究证明，晕癌细胞的生长和迁移具有优越的拮抗作用，机制研究显示，砗骃一细胞中相关基因、猚一、、水平发生了显著变化，说明其主要作用方式是激活览档淖允珊偷蛲觯送猓琇允煽张莸脑加，籌向籌淖;銮浚约癙痬返囊种圃蚪徊街な盗薙诱导的自噬的激活，且对于治疗效果评估显示，有令人满意的肿瘤生长抑制作用，但对正常组织的毒性可以忽略不计。这是一种有前景的肿瘤治、蚦一信号通路是内质网是易逯形ㄒ灰桓鼋鲈贓途径中被激活，但不参与线粒体凋亡途径和死亡受体途径的分子，是盏枷赴蛲雒畹闹葱姓摺Ｔ谛∈蟮藕磐酚盏脊鹊腅，从而导致小胞凋亡、自噬、自噬通量和自噬细胞死亡，由此可知，览档淖允伞⒆允赏亢蚦独立的非凋亡靶向通路些蛋白的表达，并抑制了启动子的活性，过表达可以显著逆转它们的作用，这些结果的籉剐院妥允墒峭ü鼳榈嫉腫其可以特异性的抑制通路，而对通过子牡鞍姿夤桃辔抻跋欤梢愿玫难芯亢屯过通路治疗肿瘤，姆⑾质个阻断可能是一种潜在的抗肿瘤治疗策略靶向喙刈允肿瘤细胞的唤白恢复到其正常结构，从而维持自身稳态。然而，若外界刺激过于强烈或是持续时间过长，头核一蛋白酶体系统的协同作用便不能使内质网恢复到疗策略。銮縀介导的促死亡通路诱导细胞凋亡的鲋饕M罚谥瘟瓢┲⒅惺橇一种值得探索的方向。其中，和藕磐路是拖赴蛲鲋涞牧O蹬Υ鴆一肝脏细胞中，硫酸铜可以通过激活、鼠肝细胞凋亡。有研究结果表明，—üせ罴〈嫉贾孪赴劳龊徒涟韫鹊腎和，以及下游因素，包括虲／吹鞍祝ú患せ預通路，此外，抑制剂槐交∷嵫慰梢种坪匾籭诱导的细—ü康腅和—览档腅相关的细胞凋亡，以及年第卷第内蒙古医学杂志。。
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／罚黾覥剑档蚐水平，从而降低内质网应激诱导的人肝癌细胞对阿处于满足该条件的环境下，所以て诖嬖谟珼—琖细胞死亡来诱导癌细胞死亡。褪黑素通过下调霉素的耐药性。因此，持续诱导肿瘤细胞的是又一种治疗方式。崧综上所述，荅的一种重要保护机制，但是不存在于正常细胞中，只有当细胞处于一系列不适宜生存的条件下，呕岱⑸獗臼腔用于保护自身的作用机制，但是由于肿瘤细胞长期肿瘤细胞中，因此，我们可以靶向佣彼腊细胞。另一方面，长期维持梢杂盏枷赴允与凋亡。由此引出的问题是，我们需要找出治疗的平衡点，既可以抑制灾琢鱿赴谋；ぷ饔茫又对下游的凋亡途径不产生影响。而且过度诱导的匀颂宓钠渌赴不岵跋欤馐巧写决的问题。尽管国内外对于难芯恳丫〉了不小的成绩，但是这些问题仍没有得到解决。因此，研究者们还需继续研究姆肿踊萍耙┪治疗的策略，这样才能对相关疾病的治疗提供更有效的帮助。慰嘉南譣驨郚現，鯪伦5页内蒙古医学杂志年第卷第．，，—展泄├硌ūǎ甃】【．．，，醢茬鳎锕剑谥释ぴ诳怪琢鲋瘟浦械淖饔眉把芯拷：．琇琫：琙瓾：．甋：瑆．，，：．．．，，：．甇：．也—甆，，．瑂：．，，／／．【，／疉瓹．：甁疭甁：．瓻Ⅱ，，篿瓹，，：現．珹瓽：’琙．—琀．珻琓．疊!疢琂珻琒．猉琒．琒琄．—琋琎狹琓唬甈猘猟，，—，．—琓．．琣，琘琎舢诅一甅一珿琘!———珽—猻猙猉痵琕—。籉．，
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辖拥页—内蒙古医学杂志年第卷第申金付，王卓群，李茂，等．肠道菌群与吞悄虿」叵档难芯—于辉，董安琴，赵阳，等．肠道菌群在冠心病合并心衰患者中的变化及益生菌干预效果研究乱窖В：崭迦掌赸——．【收稿日期籰甆—．，，：．瓺进展不找窖В：甆：—．，甁珿瓹—【甈：：．．．甈：：．穒—瓵．．．．瓹琇．瓻—甁，—珹珺．琕琈琎．琍—：．痚琀猳，猤琌琈．甅珺琄，篈琖琙—：珻琫現瓹，，現：——，．猟，，，．琒琈—琘琄．狥甎琇琫—。!瑉．．—：琗——珿猧—