文档介绍：药物性肝病 及其N-乙酰半胱氨酸治疗 上海南京军区肝病研究中心
陈成伟
肝脏是药物代谢主要脏器,也是药物损伤的主要靶器官。
药物性肝损害:
约占黄疸住院病人中的2%~5%
“急性肝炎”住院病人中10%
老年肝病中可达20%以上
欧美国家急性肝功衰竭30%~40%
背景
中毒性:可预测,直接毒性,剂量依赖,
可复制
特异体质性:不可预测性,非剂量依赖,
不可复制
分为:过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状
代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态
性相关
药物性肝损害机制
药物
CYP 激活生物活性
CYP
无毒代谢产物活性中间代谢体
解毒
与细胞大分子共价结合
(形成与CYP等的加合物)
表达辅助刺激因子树突状细胞细胞死亡
(MHCⅡ+)
辅助性T细胞
树突状细胞(MHCⅠ+)
B细胞
表达辅助刺激因子
抗加合物抗体
细胞毒性T细胞
抗体或补体依赖性
细胞毒性细胞损伤
肝细胞损伤
(一)免疫特异质
药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下,使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。
特征为:
(1)多数给药时间较长出现,不伴过敏
症状
(2)多与药物代谢酶遗传多态性相关。
(二)代谢特异质
两种机制均与氧应激有关
氧原子(O) 氧分子( O2)超氧化阴离子(O-2·)
自由基:独自存在,含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性,可捕获相临稳定分子中电子,使后者成为自由基。
活性氧体系(ROS):各种活性分子氧(氧自由基)及其他自由基总称。
在生物氧化过程中,分子氧单电子获得,生成自由基。
(三)氧应激
对乙酰氨基酚(PAPA) 通常1g以下不发生肝损; > 5g肝损发生率很小; >10g引起肝功能衰竭; 常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合
过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI(N-乙酰-对-苯醌***)经谷胱甘肽解毒
过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死
酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加,嗜酒者低剂量可引起肝损。
药物性肝病举例
急性、亚急性
慢性
其它
肝细胞性损伤
胆汁淤积性损伤
单纯性
炎症性
混合性损伤
亚临床性肝损伤
慢性肝实质损伤
慢性肝炎
Ⅰ型
Ⅱ型
Ⅲ型
Ⅳ型
脂肪变性
磷脂沉积症
肝纤维化、肝硬化慢性胆汁淤积
肝内胆汁淤积
胆管硬化
血管病变
肝静脉血栓
静脉闭塞性疾病
紫癜性肝病
非肝硬化性门脉高压
肿瘤
药物性肝病临床分类
立即停用有关药物和可疑药物
轻度可短期康复
重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理
非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、 易善复、利加隆、维生素E
肝内胆汁淤积可用优思弗,慎用糖皮质激素
药物性肝病的治疗