文档介绍：盐酸乐卡地平合成新工艺的研究张津枫,宋炜,郑秋莹,张广明天津天士力集团研究院300402摘要:以肉桂醛(Ⅰ),甲基胺等为原料经席夫碱化,再用NaBH4还原亚胺得到中间体(Ⅲ);再用苯、三氯化铝经傅克烷基化,得到中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺(Ⅳ);另外将甲代烯丙基氯在浓硫酸作用下水解得到(Ⅴ)。(Ⅳ)和(Ⅴ)在氢氧化钠作为缚酸剂的条件下于甲醇中反应得到2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇(Ⅵ)。最后(Ⅵ)OOH对接得到乐卡地平(Ⅶ),%,各中间体及产物结构经MS以及H-NMR确证。关键词:肉桂醛;盐酸乐卡地平;合成;新工艺乐卡地平(lercanidipine)化学名称2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸,3-[1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯丙基)-2-氨基乙酯]-5-甲酯盐酸盐,是新一代的二氢吡啶类钙离子拮抗剂,其结构中加入的二苯丙氨烷基(diphenypropylaminoalkyl)使其具有很强的亲脂性[1],起效平缓、抗高血压作用持久。[2],其最后一步所用环化反应得出几种副产物,不仅降低了收率,且副产物的除去需要诸如柱层析等难以工业化的提纯技术,事实上最后一步得率为36%,反应物双乙烯酮有毒性,不易运输,制取设备复杂,起始原料国内无商品生产。1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸(DHPCOOH)已经有了成熟的生产工艺,且所用原料廉价易得,OOH先制得酰氯,再与2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇经酯化反应生成盐酸乐卡地平已有文献报道[3],本文在此基础上,设计出新的侧链醇反应路线,使反应步骤缩短,成本降低,收率提高。1合成路线:[2~6]以肉桂醛(Ⅰ),甲基胺等为原料经席夫碱化,再用NaBH4还原亚胺得到中间体(Ⅲ);再用苯、三氯化铝经傅克烷基化,得到中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺(Ⅳ);另外将甲代烯丙基氯在浓硫酸作用下水解得到(Ⅴ)。(Ⅳ)和(Ⅴ)在氢氧化钠作为缚酸剂的条件下于甲醇中反应得到侧链醇(Ⅵ)。最后(Ⅵ)OOH对接得到乐卡地平。;熔点仪为WRR型毛细管熔点测定仪(上海精密科学仪器有限公司);核磁共振氢谱用Bruker-600型核磁共振仪测定;液质联用为1100seriesLC/Mstrap;旋转蒸发仪为BUCHIrotavaporR-200;薄层色谱为GF254(进口铝箔板)。所用试剂为市售分析纯或化学纯。-甲基肉桂基亚胺(Ⅱ)的合成向2L三口瓶中加入肉桂醛132g(1mol),加入甲胺醇溶液1000ml,加入NaOH40g。反应温度控制在0~10℃,搅拌4h,过滤,旋蒸除去过量的甲胺醇溶液,得到黄色液体161g。ESI-MSm/z:1466[M+H+]。-甲基肉桂基胺(Ⅲ)的合成将产物Ⅱ用500ml甲醇溶解,加入到1L三口瓶中,(3mol),反应温度控制在15~20℃,反应2h,再加热回流,搅拌反应10小时。过滤,除去固体,旋蒸至干,缓慢滴加水500ml,用