文档介绍：阿维菌素结构改造的新进展李友顺#梁晓梅王道全**(#中国农业大学应用化学系农药化学及农药使用技术农业部重点开放实验室北京100094)阿维菌素(avermectins)[1]是一组由链霉菌Streptomycesavermitis产生的十六员环内酯衍生物,对家畜,如羊、牛、狗、马、猪等的肠内寄生虫具有极其有效的驱虫活性,并具有作用机制独特、有效剂量低、安全性高等特点。阿维菌素还在农业上用作杀螨剂和杀虫剂。用作医药的研究正在进行中。从结构上看,阿维菌素是一组由十六员环内酯与一个二糖(齐墩果糖)所生成的苷(图1),在十六员环内酯周围还有一个含两个六员环的螺缩***系及六氢苯并呋喃环系。根据C5和C25上取代基的不同以及C22-C23结构上的差别区分为8个组分,分别用A,B;1,2;及其a,b的组合来命名。当描述a和b的混合物时,仅用前两个符号,如阿维菌素B1意指B1a和B1b的混合物,而代号B1a和B1b指的是单一化合物。生物活性评价表明,全部8个天然阿维菌素都是有效的驱除家畜肠内寄生虫药剂,但是药效有一定差异。作为农用药剂,杀螨效果高于杀虫效果。其中B1对农业害虫和螨类最为有效,已被商品化,名为abamectin。由于阿维菌素显示出广谱、高效的活性以及在环境中易于降解的特性而吸引了许多化学公司投入力量进行研究;结构的复杂性又使众多合成工作者接受合成的挑战。为进一步提高活性、降低毒性和改变其活性谱,在阿维菌素的结构改造方面进行了广泛的研究,如碳-碳双键的改造(如依维菌素(ivermectin)的开发成功),羟基的改造(如甲氨基阿维菌素的合成开发),侧链的改造,糖基的水解与改造,手性碳构型的翻转等。本文重点综述近几年来阿维菌素结构改造的新进展,此前的结构改造工作参见文献[1]。1羟基的改造阿维菌素分子中有2~4个羟基,因此在结构改造中占有重要的地位,反应的类型主要有烷基化、酰化、磷酰化和氧化[1]。在对羟基的改造过程中,4〃-氨基阿维菌素的发现带来了重大突破[2]。两个差向异构的4〃-脱氧-4〃-氨基阿维菌素B1与4〃-脱氧-4〃-表氨基阿维菌素B1具有相似的生物活性。该系列中最具活性的衍生物是4〃-脱氧-4〃-表甲氨基阿维菌素B1(1a,R=-NHCH3),其一般合成步骤为:首先将阿维菌素B1的C5_OH保护起来,然后将C4″OH氧化为羰基,再经还原甲氨化,在C4″上引入甲氨基,最后除去C5上的保护基。由于在还原甲氨化的过程中,C4″的构型大部分发生了翻转(C4″由R-构型翻转为S-构型),因而称之为4〃-脱氧-4〃-表甲氨基阿维菌素B1。我们用类似的方法合成得到了甲氨基阿维菌素B1,田间试验表明,%~(有效成分)/亩的剂量下对蔬菜地小菜蛾有优良的防效。而4〃-表乙酰氨基阿维菌素B1(1b,R=-NHCOCH3)则是另一个发现具有潜在的、广泛杀寄生虫活性的化合物[3]。 R1R2阿维菌素A1aMe阿维菌素A1bMe阿维菌素A2aMe阿维菌素A2bMe阿维菌素B1aH阿维菌素B1bH阿维菌素B2aH阿维菌素B2bH    图1阿维菌素的结构 Fisher等[4]将甲氨基阿维菌素B1用MnO2氧化,然后用HONH2·HCl处理得到5-肟基甲氨基阿维菌素B1;Banks等[5]用类似的方法合成得到了5-肟基-22,23-二氢-23-甲氧基-25-环己基阿维菌素B1。Cvetovich等[6]将4〃-表乙酰氨基阿维菌素B1a用DMSO/PhOPOCl2/Et3N/i-PrOAc氧化,然后用HONH2·HCl处理得到5-肟基4〃-表乙酰氨基阿维菌素B1。它们都具有一定的驱虫活性。Meinke等[7][8]以阿维菌素B1a为原料,通过保护[叔丁基二******硅烷(TBDMSCl),保护C5-OH],磺酰化(三***甲磺酸酐),然后再用不同的含硫亲核试剂与之反应,得到了一系列4〃-脱氧-4〃-硫代阿维菌素衍生物(2),它们显示出一定的驱虫、杀螨活性。1(1a,1b)2  Meinke等[9]对4'(阿维菌素水解脱去一个糖基后的单糖苷)、4”、13(阿维菌素水解脱去二个糖基后余下的配基)和23位羟基的***化进行了研究,合成得到了4'、4”、13或23偕二***阿维菌素衍生物。其一般合成步骤是首先将4'、4”、13或23位羟基用二***亚砜(DMSO)氧化得到***(若需选择性氧化,则需选择性保护其余二级羟基,保护剂一般有叔丁基二******硅烷、叔丁基二苯基***硅烷等),然后用***化剂(如二乙氨基三***化硫、四***化硫、六***化钼等)直接***化,最后去保护,得到相应的偕二***阿维菌素衍生物。这些化合物具有一定的杀寄生虫活性。2螺缩***的改造  Merck公司的Shih等[10]首先进行了改造螺缩***的工作,认为对螺缩***的改造能很好地保留其生物活性,从